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Humanin拮抗AD相关毒性作用的研究进展
阿尔采末病(Alzheimer's disease, AD)严重威胁着老年人的健康与生存质量,由于其发病原因复杂、机制不明,目前尚缺乏有效的防治措施.Humanin是近年来发现的能特异性抑制AD相关毒性的分泌性短肽,通过自身二聚化在细胞外发挥神经保护作用.Humanin通过直接或间接作用抑制β-淀粉样蛋白(Aβ),以及家族性AD(FAD)基因如早老基因突变诱发的神经毒,而对AD不相关的毒性作用如凋亡诱导剂etoposide及Fas诱导的细胞死亡却不表现拮抗作用.因此,Humanin可通过特异性拮抗AD相关的神经毒而发挥重要的神经保护作用.
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Humanin及其衍生物在神经系统疾病中保护作用机制的研究进展
作为一种新近发现的线性神经保护多肽,Humanin (HN)及其多种衍生物具有神经保护作用的生物活性[1],但其作用机制并不十分明确.本文结合相关文献就HN及其衍生物对神经系统疾病保护作用机制的相关研究进展做一综述.1 HN及其衍生物的生物学特性2001年日本学者Hashimoto等从阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者未受损的枕叶分离出HN,其分子量2656.3,并含有24个氨基酸.一级结构Ala-Arg-Arg-Lys-Val-Pro-Leu-Asp-Ile-Glu-Ser-Thr-LeuLeu-Leu-Leu-Cys-Ser-Phe-Gly-Arg-Pro-Ala-Met,Pro3～Pro 19为功能核心区域,在此区域替换氨基酸残基则彻底改变HN的活性.如Arg或Lys替换Cys8后降低细胞的保护活性;Gly取代HN第14位的Ser则形成的一种衍生物-[Glyl4]-humanin (HNG),其在纳摩尔水平就对神经细胞具有保护作用[2].
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Humanin对缺氧诱导的大鼠皮层神经元损伤的保护作用
目的 观察Humanin (HN)对缺氧诱导皮层神经细胞损伤的保护作用.方法 培养10 d的原代皮层神经元在缺氧环境下(氧含量<2%)放置4 h诱导神经细胞损伤.实验组在缺氧之前24 h分别加入终浓度为10 μmol/L和20 μmol/L的HN.通过测定MTT和Calcein-AM染色检测细胞活力.通过测定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)的变化检测细胞损伤的程度.结果 HN可以提高缺氧4 h后细胞的存活率,同时可以降低由细胞损伤所引起的MDA、SOD、LDH的升高.20 μmol/L的HN具有比10 μmol/L更显著的保护作用.结论 HN对缺氧诱导的神经元细胞损伤具有保护作用.
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Humanin拮抗AD相关毒性的研究进展
AD(Alsheimer's disease,AD)是一种以记忆减退、认知障碍、人格改变为主要临床表现,以大脑皮层、海马等部出现大量细胞外淀粉样老年斑块、细胞内神经元纤维缠结、神经元进行性缺失等为主要病理特征的脑退行性疾病[1,2 ],严重威胁着老年人的健康与生活质量[3,4].AD的病因和发病机制目前尚无定论,因而其治疗主要是依据发病机制的不同假说所采取的各种尝试性的治疗方案,不能从根本上治愈AD.由于进行性神经元死亡是导致AD临床症状的主要原因[ 5,6 ],因此,弄清该病发病过程中神经元死亡的机制、控制其死亡的发生就成为彻底治愈AD的关键环节[7].
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Humanin与人类寿命的关系
生长激素/胰岛素样生长因子-1(growth hormone/insulin-like growth factor-1,GH/IGF-1)轴参与人类生长发育的全过程.研究显示,GH/IGF-1活性随着年龄的变化可能会影响人类的寿命.Humanin是一种新型的具有广谱神经及细胞保护作用的线粒体相关肽,Hormone及其衍生物在多种年龄相关性疾病中起重要的保护作用,如脑卒中、心肌缺血再灌注、动脉粥样硬化、2型糖尿病等.近年有报道,Hormone、GH/IGF-1轴和寿命三者之间存在一定的关系,血浆Hormone水平与GH/IGF-1轴的活性呈负相关,而与人类寿命呈正相关.另外,Hormone及其衍生物具有保护胰岛β细胞和提高胰岛素敏感性的作用,在未来有望成为新的防治糖尿病的有效手段.
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Humanin对谷氨酸诱导大鼠脊髓神经元凋亡和caspase-3表达的影响
目的 探讨Humanin (HN)对谷氨酸诱导体外培养大鼠脊髓神经元凋亡和caspase-3表达的影响.方法 利用谷氨酸诱导原代培养胚胎大鼠脊髓神经元损伤,MTT法、NSE免疫组化染色评价HN对脊髓神经元的保护作用,Hoechst 33258荧光染色研究HN对脊髓神经元凋亡的影响,免疫组化、western blotting检测脊髓神经元cleaved caspase-3蛋白的表达,RT-PCR检测caspase-3 mRNA的表达.结果 HN促进脊髓神经元存活,显著减少凋亡细胞数,降低caspase-3mRNA的表达,从而降低caspase-3蛋白的表达.结论 HN能抑制caspase-3蛋白的活化,从而抑制神经元的调亡,对谷氨酸造成的大鼠脊髓神经元的兴奋性损伤起到一定的保护作用.
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Humanin拮抗Aβ31-35引起的培养皮层神经元胞内Ca2+浓度升高
β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)在脑组织中的过多沉积与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病密切相关.Aβ的毒性作用机制目前尚不明确,有研究认为扰乱细胞内钙稳态是其重要机制之一.Aβ31-35是一个小的Aβ活性片段,具有与完整肽链相同的神经毒作用.Humanin(HN)是一种存在于AD患者脑组织中具有神经保护作用的多肽,它能有效抑制Aβ诱发的神经元死亡.本研究应用Ca2+荧光成像技术,检测不同时间给予不同浓度的HN对Aβ31-35引起的培养皮层神经元[Ca2+]i升高的影响,探讨HN对Aβ31-35神经毒的抑制作用是否通过抑制Aβ31-35所致的细胞内钙稳态紊乱而实现.结果显示:HN(10 μmol/L)预孵育10 min部分抑制Aβ31-35(25 μmol/L)所致的神经元[Ca2+]i的升高.当HN与Aβ31-35(25 μmol/L)同时加入时,10μmol/L HN未能改变Aβ31-35(25 μmol/L)引起的神经元[Ca2+]i升高的幅度,但可延迟[Ca2+]i的升高;而20μmol/L HN明显抑制了Aβ31-35(25 μmol/L)引起的神元[Ca2+]i的升高.以上实验结果提示,Aβ31-35引起神经细胞内钙稳态的紊乱是其神经毒作用机制之一;HN抑制Aβ31-35引起的神经元[Ca2+]i升高具有时间和剂量依赖性.
关键词： 阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白31-35 Humanin 胞内钙离子 -
Humanin 对谷氨酸诱导大鼠脊髓神经元兴奋性损伤的影响
目的：探讨Humanin（HN）对体外培养的大鼠脊髓神经元兴奋性损伤的保护作用。方法选取Wistar 14～17 d胎鼠的脊髓神经元进行原代培养，将其分为三组，分别为对照组、损伤组、HN干预组。对照组不加入任何药物作用；损伤组加入谷氨酸建立脊髓神经元兴奋性损伤模型；HN干预组则加入HN及谷氨酸。光镜下观察三组大鼠脊髓神经元的形态学差异，显微测量神经元胞体直径、突起数和长突起长度。应用MTT法测定D570值评价神经元存活率，测定D340值评价LDH释放量。结果损伤组细胞结构改变严重，胞体皱缩，突起较多已经断裂，不能形成网络，出现破裂死亡细胞。 HN干预组神经元出现轻微形态变化，大多数神经元突起完好。损伤组D570值低于对照组，HN干预组D570值高于损伤组（P均＜0．05）。损伤组 D340值高于对照组，HN干预组D340值高于损伤组（P均＜0．05）。损伤组神经元胞体直径、突起数目及长突起长度均低于对照组（P均＜0．05）。结论 HN对脊髓神经元兴奋损伤有较强的保护作用。
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Humanin通过抑制一氧化氮发挥神经保护作用
目的:探讨humanin (HN)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱导的兴奋性神经毒的作用及其可能的作用机制.方法:原代培养SD新生大鼠皮层神经元,免疫荧光检测神经元特异性烯醇化酶(NSE),细胞随机分为正常组、NMDA组、内皮型一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)组及HN组,分别采用MTT法、一氧化氮(NO)浓度测定、Hoechst染色及Western blotting检测各组细胞中细胞活性、NO浓度、细胞凋亡状况及磷酸化p38 丝裂原活化蛋白激酶( p-p38 MAPK)的表达.结果:免疫荧光显示90%细胞为NSE阳性细胞,L-NAME组与HN组细胞活性均低于正常组而高于NMDA组,NO浓度、细胞凋亡数目及p-p38 MAPK的表达均高于正常组而低于NMDA组;L-NAME组与HN组相比,细胞活性降低,细胞凋亡数目及p-p38 MAPK的表达升高.结论:HN可部分通过抑制NO产生和p38 MAPK的激活而减少神经元的凋亡,从而发挥神经保护作用.
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Humanin对Aβ_(1-42)所致阿尔茨海默病大鼠空间记忆的影响及其作用机制
目的 探讨Humanin(HN)对Aβ_(1-42)所致阿尔茨海默病(AD)大鼠空间记忆的影响及其作用机制.方法 36只Wistar大鼠按照随机数字表法分为生理盐水组(海马注射生理盐水)、AD模型组(海马注射Aβ_(1-42))和HN治疗组(海马注射Aβ_(1-42)制成AD模型后在同一部位注入2 μL HN),每组各12只.对各组大鼠进行Morris水迷宫空间记忆能力测试.免疫组织化学方法检测各组大鼠微管相关蛋白2(MAP2)的表达.利用Western blot方法检测各组大鼠synapsin 1蛋白水平.结果 与生理盐水组相比,AD模型组Morris水迷宫测试的潜伏期明显延长,MAP2表达明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05),HN组则无统计学意义(P>0.05).Synapsin 1蛋白在HN治疗组中表达明显高于生理盐水组和AD模型组,差异均有统计学意义(P<0.05),而生理盐水组和AD模型组之间差异无统计学意义(P>0.05).结论 HN可以显著改善由Aβ_(1-42)所致AD大鼠的空间记忆能力,推测与HN提高MAP2与synapsin 1蛋白表达有关.
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4项动脉粥样硬化的相关因子研究进展
动脉粥样硬化（atherosclerosis ，AS ）是众多心脑血管疾病共同的病理基础，严重危害人类的健康。随着对AS的不断研究，认为AS是一种炎症性自身免疫性疾病，慢性炎症和免疫功能失调在A S的形成中起着重要作用［1］。近年来，各种炎症以及免疫相关的因子与 AS的关系是当今研究的热点。现对AS的相关因子作一综述。
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Humanin拮抗Aβ_(31-35)诱导的神经元凋亡
为了研究Humanin(HN)对A_(31-35)诱导的大鼠皮层神经元凋亡的影响.本研究采用原代培养的大鼠皮层神经元,应用流式细胞术、TUNEL法、H033342染色法检测不同时间(0、8、16 h)加入不同浓度的HN对A_(31-35)致神经元凋亡的影响.结果显示:A_(31-35)(25μmol/L)引起培养皮层神经元的凋亡率明显增高,神经元凋亡率由7.43%上升到32.69%;凋亡指数由6.87%上升到28.36%(P<0.05).与Aβ_(31-35)同时或提前8 h给予不同浓度(5,10,20μmol/L)的HN对Aβ_(31-35)(25μmol/L)诱导的神经元凋亡均未产生影响;但20μmoVL的HN提前16 h孵育可明显抑制Aβ_(31-35)所致的神经元凋亡.其凋亡率由32.69%下降到20.36%,凋亡指数由28.36%下降到17.57%.本研究结果提示,HN拮抗Aβ_(31-35)致神经元凋亡作用具有剂量和时间依赖性.
