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胰腺导管内肿瘤的病理学诊断
胰腺内导管系统是胰腺外分泌部的重要组成部分，起始于闰管，逐渐汇合形成小叶内导管、小叶间导管，终汇合形成主胰管，贯穿胰腺，在胰头部与胆总管汇合，开口于十二指肠乳头。导管表面被覆单层立方或柱状上皮，上皮过度增生可导致肿瘤的发生，即导管内肿瘤（ intraductal neoplasm of pancreas ）和胰腺上皮内瘤变（ pancreatic intraepithelial neoplasia， PanIN）。胰腺导管内肿瘤，指的是一些发生在胰腺主胰管或分支胰管内呈乳头状生长的上皮性肿瘤，直径一般都＞1 cm；PanIN是发生在胰腺小导管内的上皮性肿瘤，大多伴发在胰腺导管腺癌周围，直径＜0.5 cm。现代影像学技术的进步，如磁共振胰胆管造影（ MRCP）及经内镜逆行性胰胆管造影术（ ERCP）等的广泛应用，使得越来越小的病变被发现，病变的结构及其与导管的关系更明确。由于导管内肿瘤在影像学上多呈囊性表现，过去很多都被诊断为胰腺黏液性囊性肿瘤（ mucinous cystic neoplasm，MCN）。影像学技术的发展及外科医师和病理医师对胰腺肿瘤认识的深入，使胰腺导管内肿瘤的诊断率越来越高。
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E-钙黏附素和β-连环素在胰腺上皮内瘤变和胰腺癌组织中的表达
目的:探讨胰腺上皮内瘤变PanIN和胰腺癌组织中E-钙黏附素(E-Cad)和β-连环素(β-Cat)异常表达的意义.方法:回顾性研究长海医院2001-01/2003-12间外科切除和同期尸检的156例胰腺标本,并构建了组织芯片,其中含有129灶PanIN-1A,104灶PanIN-1B,22灶PanIN-2,11灶PanIN-3和121例导管腺癌和相应癌旁组织.用EnVision免疫组化技术检测上述病变组织中E-Cad和β-Cat的表达变化,并结合临床病理资料进行相关分析.结果:导管腺癌中E-Cad异常表达率明显高于PanINs和正常导管(64.5%,32.3%,0%),且与胰腺癌的分化程度、淋巴结转移和神经浸润密切相关(P＜0.05).PanINs和导管腺癌中E-Cad胞质表达较正常导管明显增加.β-Cat的异常表达与胰腺癌淋巴结转移和神经浸润有明显相关性(P＜0.05).高级别PanINs和导管腺癌中β-Cat胞质和胞核的表达率明显高于低级别PanINs和正常导管(P＜0.05).PanINs和导管腺癌中E-Cad和β-Cat表达间呈正相关性(P＜0.01,P＜0.05).结论:胰腺癌和PanINs中E-Cad和β-Cat的异常改变提示他们不仅与胰腺癌的生物学行为和预后有关,而且也参与了胰腺癌的发生.
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大鼠胰腺上皮内瘤变和胰腺癌模型血清蛋白质谱的差异表达
目的:利用表面增强激光解析离子化飞行时间质谱(SELDI-TOF MS)技术,分析由7,12-二甲基苯并蒽(DMBA)诱导建立的大鼠胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌(PC)模型血清蛋白质谱的差异表达.方法:40只♂清洁级SD大鼠为模型组,DMBA胰腺局部种植建立PanIN和PC模型,根据PanIN标准进行病理学分级.26只♂清洁级SD大鼠为正常对照组.采用SELDI-TOF MS和铜离子鳌合芯片(IMAC-Cu2+芯片)检测大鼠血清蛋白质谱, Biomarker Wizard 3.0软件分析比较对照组、PanIN组和PC组之间的差异表达蛋白.结果:DMBA胰腺局部种植后共获得PC 11例,PanIN 18例.与对照组比较, PanIN组和PC组表达强度显著上调(P<0.001)的蛋白质峰有19个,显著下调(P<0.001)的蛋白质峰有11个;其中质荷比分别为5835.2、4087.3、4786.5、4800.5、3932.2、5765.9、5924.8、5001.9、3913.7的9个蛋白质峰表达强度在对照组、PanIN组和PC组呈逐级递增趋势, 质荷比分别为1096.9、1478.9、8572.9、1007.1的4个蛋白质峰表达强度呈逐级递减趋势.结论:与正常大鼠比较,PanIN和PC模型大鼠血清蛋白质谱表达发生显著变化,这些差异表达蛋白质在胰腺癌中的作用值得进一步深入研究.
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TGF-β/Smads信号通路相关蛋白在胰腺上皮内瘤变和胰腺癌组织中的表达
目的探讨转化生长因子(TGF)-β/Smads信号转导通路中Smads相关蛋白、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中表达的意义.方法用EnVision和SP免疫组化技术检测266灶不同级别PanINs和121例胰腺癌组织中Smads相关蛋白、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体的表达并联系临床病理学指标进行相关分析.结果高级别PanINs病灶Smad4表达率(60.6%,20/33)显著低于低级别PanINs Smad4表达率(79.8%,186/233)(P<0.05);而高级别PanINs中Smad7、TGF-β1、TGF-βRⅡ表达率明显高于低级别PanINs(P<0.05).胰腺癌组织中,Smad4蛋白表达率在淋巴结转移组和神经受累组显著低于各自对照组(P<0.05);Smad7、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体的表达率在淋巴结转移组和神经受累组则分别显著高于各自对照组(P<0.05).胰腺上皮内瘤变和胰腺癌组织中Smad2、4、7蛋白,TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体表达率的差异具有非常显著性(P<0.01).结论从低级别PanINs到高级别PanINs再到胰腺癌中,Smad4蛋白表达率逐渐降低,而Smad7、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体表达率逐渐升高,支持胰腺癌形成的分子模型.
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β-连环蛋白在不同胰腺病变中的表达
目的 检测β-连环蛋白(β -catenin)在胰腺正常导管(NP)、胰腺上皮内瘤变(PanINs)、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤( IPMNs)及胰腺导管腺癌(PDAC)中的表达水平,分析其在胰腺癌发生过程中的作用.方法 收集正常胰腺组织12例、IPMN 52例(IPMA 20例,IPMB 13例,IPMC 19例)、PanINs118灶(PanIN-1 73灶,PanIN-2 29灶,PanIN-3 16灶)、PDAC 50例,采用免疫组化SP法检测β-catenin在上述组织中的表达,并分析其在胰腺癌的表达与临床病理特征及患者术后生存期的关系.结果 NP中β-catenin主要表达于细胞膜,表达量为(4.38±2.11)分；PanINs、PDAC和IPMN的β-catenin膜表达明显降低或缺失,PanIN-1、PanIN-2、PanIN-3、PDAC、IPMA、IPMB、IPMC的膜表达量分别为(5.22±2.21)、(2.24 ±2.31)、(1.44±1.37)、(2.71 ±2.08)、(4.85±2.28)、(4.15±2.51)、(2.68±2.75)分.PanIN-1的胞质表达率为12.3％ (9/73),胞核表达率为0；PanIN-2为34.5％ (10/29)和3.4％ (1/29)；PanIN-3为43.8％ (7/16)和12.5％ (2/16)；PDAC为44.0％ (22/50)和10.0％( 5/50).在由PanINs至PDAC的进展过程中β-catenin膜表达逐渐降低,而胞质、胞核异位表达率逐渐升高.β-catenin膜表达与肿瘤大小、神经浸润、淋巴转移有关(P＜0.05)；胞质异位表达率与肿瘤大小有关(P＜0.05)；胞核异位表达率与肿瘤的分化程度有关(P＜0.01)；胞膜、胞质表达均与患者的术后生存期显著相关(P＜0.05).结论 Wnt/β-catenin通路异常活化导致的β-catenin膜表达减弱及异位表达率增加是PDAC发生、发展的重要机制,并促进PDAC的恶性生长与转移,β-catenin的表达与PDAC患者的预后相关.
关键词： 胰腺导管腺癌 胰腺上皮内瘤变 导管内乳头状黏液性肿瘤 β-连环蛋白 -
胰腺导管腺癌、慢性胰腺炎及正常胰腺组织中胰腺上皮内瘤变的比较研究
目的探讨胰腺导管腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺组织中各级别PanIN的发生率以及与临床病理学参数间的关系.方法回顾性研究长海医院2001年1月～ 2003年12月间外科切除和同期尸检获得的250例胰腺标本中PanIN的发生情况,并联系临床病理指标进行相关分析.结果 250例胰腺标本中,有156例存在PanIN病变,发生率62.4%.其中,胰腺导管腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺组织中PanIN的发生率分别为75.6%、46.0%和30.0%,胰腺导管腺癌PanIN发生率明显高于慢性胰腺炎及正常胰腺组织(P < 0.01);慢性胰腺炎中高级别PanIN发生率明显高于正常胰腺组织(P < 0.05).PanIN-3仅在胰腺导管腺癌和慢性胰腺炎中见到.胰腺导管腺癌中,有烟酒嗜好和(或)糖尿病者高级别PanIN的发生率53.7%,明显高于对照组29.4%(P < 0.01).PanIN的发生率以61 ～ 70岁年龄组为高.结论胰腺导管腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺组织中PanIN的发生率逐渐增加,程度逐渐加重,支持胰腺癌发生的分子模型.
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胰腺上皮内瘤变
一、PanIN的概念"胰腺上皮内瘤变"(PanINs)的概念在1994年被首次提出,1999年美国国立癌症研究所主持的胰腺癌论坛上得到了进一步明确,2002年在日本召开的胰腺原位癌论坛上病理学家对PanINs的概念进行了完善,2003美国Johns Hopkins Hospital完整提出了PanINs的分级诊断标准(表1)[1],并得到了国际上多数学者的认同.
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胰腺上皮内瘤变
近年来,人们对胰腺上皮内瘤变(或称胰腺上皮内肿瘤,pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN)的认识有了较大的进展,1999年世界胰腺癌论坛大会提出的新分类和病理诊断标准[1],已逐渐为各国所采纳.越来越多的证据,特别是遗传学研究成果支持胰腺上皮内瘤变的新分类和分级系统[2-5],作为胰腺癌的癌前病变,胰腺上皮内瘤变反映了胰腺癌渐进演变的系列改变,从而加深了人们对胰腺癌发生发展的形态学及发生机制的认识.本文就胰腺上皮内瘤变的概念、分级、病理诊断、鉴别诊断和意义作一介绍.
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葡萄糖调节蛋白78在小鼠胰腺癌发生演进过程中的表达变化
目的 探讨葡萄糖调节蛋白78(GRP78)在胰腺癌发生演进过程中的表达及意义.方法 通过二甲基苯并蒽(DMBA)胰腺原位包埋建立免疫健全C57 BL/6J小鼠慢性胰腺炎、胰腺导管上皮内瘤变(PanIN)及胰腺癌发生演进模型,采用免疫组织化学技术检测GRP78在胰腺癌发生演进各阶段的表达变化.结果 建立60例DMBA包埋模型,其中18例(30％)于观察期间死亡,共获得慢性胰腺炎9例(15％);PanIN 18例(30％),包括PanIN Ⅰ 5例(8.3％),PanINⅡ9例(15％),PanINⅢ4例(6.7％);胰腺癌15例(25％).免疫组织化学结果显示,胰腺癌组织中GRP78表达显著高于癌旁正常导管细胞(x2=13.39,P=0.000),胰腺癌及高级别PanIN中的GRP78表达明显高于低级别PanIN和慢性胰腺炎组织中的表达(x2=17.84,P=0.000).结论 GRP78的表达在胰腺癌各阶段差异显著,与胰腺癌的发生及演变相关.
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APC蛋白在胰腺癌及其癌前病变中的表达差异分析
背景:APC基因突变致Wnt/β-catenin信号通路异常活化可促进肿瘤发生.目的:分析APC蛋白在胰腺导管腺癌(PDAC)和胰腺癌前病变中的表达差异,探讨APC在PDAC发生中的作用.方法:以免疫组化方法检测APC蛋白在正常胰腺、胰腺上皮内瘤变(PanINs)、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMNs)、PDAC中的表达,分析其在PanIN-1、-2、-3、IPMN腺瘤(IPMA)、IPMN交界性肿瘤(IPMB)、IPMN腺癌(IPMC)、PDAC中的表达差异,以及APC蛋白表达与PDAC临床病理特征和患者预后的关系.结果:正常胰腺导管上皮APC表达阴性.由PanIN-1、PanIN-2至PanIN-3,APC免疫组化评分(IHCS)逐渐增高(P＜0.05),PanIN-1 APC阳性表达率显著低于PanIN-2、PanIN-3(P＜0.05)；IPMA、IPMB、IPMC间APC IHCS和APC阳性表达率均无明显差异.APC在PDAC和IPMNs中的表达具有明显不均一性,PDAC的APC IHCS和APC阳性表达率均显著低于各级别PanINs(P＜0.05),与各级别IPMNs无明显差异.APC阳性表达与PDAC患者术后生存期短显著相关(P=0.003).结论:APC蛋白表达异常是PDAC发生过程中的早期事件,其表达阳性提示患者预后不良.APC在胰腺癌中的具体作用机制有待进一步研究.
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DNA甲基转移酶1和组蛋白脱乙酰基酶1在胰腺组织中的表达及其临床意义
近年针对DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰的表观遗传学研究是探索胰腺癌发生机制的新热点.目的:研究DNA甲基转移酶1(DNMT1)和组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中的表达,探讨其可能的临床意义.方法:以免疫组化SP法检测DNMT1、HDAlk在10例正常胰腺组织、39例证实含有PanIN的胰腺癌旁组织和54例胰腺导管腺癌(PDAC)组织中的表达.结果:DNMT1和HDAC1在胰腺组织中的阳性表达率均随组织异型程度的增加而逐渐增高.即正常胰腺导管(0%)
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Hedgehog信号通路在胰腺上皮内瘤变恶性转化中的作用
胰腺上皮内瘤变(PanIN)是近年提出的新术语,是胰腺癌的癌前病变,K-ras高频突变是其重要特征之一.近研究表明Hedgehog(Hh)信号转导通路早期异常激活在PanIN的发生和恶性转化中发挥重要作用.此外肿瘤干细胞增殖以及活性维持可能亦依赖于此信号通路.本文就Hh信号转导通路在PanIN的发生以及致瘤中的作用及其相关治疗作一综述.
关键词： Hedgehog信号通路 胰腺上皮内瘤变 胰腺肿瘤 治疗 -
Wnt5a在胰腺癌及癌前病变中的表达差异分析
目的 检测Wnt5a基因在不同胰腺组织中的蛋白表达水平,探讨其在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)发生中的作用,为胰腺癌的早期诊疗提供新线索.方法 免疫组化SP法检测Wnt5a在21灶正常胰腺导管(normal pancreatic duct,NP)、73灶胰腺上皮内瘤变(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)-1、29灶PanIN-2、16灶PanIN-3、20例胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)腺瘤(IPMN-adenoma,IPMA)、13例IPMN交界瘤(IPMN-borderline,IPMB)、19例IPMN黏液癌(IPMN-carcinoma,IPMC)及50例PDAC组织中的蛋白表达.分析Wnt5a的表达与PDAC患者临床病理特征及患者术后生存期的关系.结果 随着组织病变级别升高,Wnt5a表达逐渐增强,各组Wnt5a的免疫组化评分分别为NP (0)、PanIN-1(1.90±1.192)、PanIN-2(3.03±1.322)、PanIN-3(4.88±1.455)、IPMA(1.40±0.940)、IPMB(2.62±1.502)、IPMC(3.00±1.374)、PDAC(3.11±2.635).Wnt5a的表达与肿瘤的增殖活度、远处转移、TNM分期及患者术后生存期相关(P＜0.05),Wnt5a高表达组、低表达组的中位生存期分别为15个月和21个月(P=0.015).结论 Wnt5a参与了PDAC的发生、发展；Wnt5a表达增强是PDAC的早期事件；Wnt5a的持续表达和过度表达影响了胰腺癌的增殖、侵袭和转移过程,并预示患者预后不良.
关键词： 胰腺导管腺癌 胰腺上皮内瘤变 导管内乳头状黏液性肿瘤 Wnt5a -
胰腺导管腺癌小鼠模型的研究进展
胰腺癌动物模型是胰腺癌实验研究中的重要组成部分,建立理想的胰腺癌动物模型将为研究者们探索胰腺癌发病机制提供有效工具,本文总结了近年来胰腺导管腺癌小鼠模型的建立方法,分析了不同模型的优缺点并作一展望.
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胰腺上皮内瘤变和胰腺癌中TGF-β/Smads信号通路相关基因的突变分析
目的:探讨TGF-β/Smads信号通路相关基因在胰腺上皮内瘤变和胰腺癌中的变化规律.方法:采用组织芯片、激光显微切割、PCR-SSCP和直接测序技术,检测各级别胰腺上皮内瘤变和胰腺癌组织中TGF-β/Smads信号通路相关基因突变.结果:23例胰腺癌中有2例分别存在Smad4基因(DPC4)第8和第11外显子的纯合性缺失;2例PanIN-3病灶和5例胰腺癌中分别存在 Smad4基因第8外显子、第11外显子,TβR-Ⅱ基因第3外显子和Smad2基因第1外显子的突变.突变类型包括错义突变、移码突变和多聚腺苷酸A的缺失,且基因改变者的免疫组化结果与之完全一致.结论:TGF-β/Smads信号通路中Smad4基因(DPC4)改变在胰腺癌形成和发展过程中起主导作用.
关键词： 胰腺肿瘤 胰腺上皮内瘤变 TGF-β/Smads信号通路相关基因 突变 -
DMBA诱导建立大鼠胰腺上皮内瘤变和胰腺癌模型
目的 研究在大鼠胰腺局部种植7,12-二甲基苯并蒽(DMBA),对胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌形成的诱导作用,建立类似于人胰腺癌病理学特征的动物模型.方法 70只雄性清洁级SD大鼠,随机分为模型组(n=40)和假手术对照组(n=30).模型组大鼠以10mg/100 g的DMBA植入胰腺内,分别于术后1月(模型1组,n=20)和2月(模型2组,n=20)处死大鼠取材,观察胰腺大体和组织病理学改变,根据PanlN标准分析比较两模型组PanIN和胰腺癌的形成率及构成比.结果 术后实验观察期内三组大鼠死亡率比较无显著差异.模型1组和模型2组PanIN的形成率分别为71%(12/17)和43%(6/14),胰腺癌的形成率分别为18%(3/17)和57%(8/14).两模型组间PanIN和胰腺癌的构成比具有显著差异,模型2组胰腺癌形成率显著高于模型1组.假手术对照组呈正常胰腺组织.结论 大鼠胰腺内10 mg/100 g的DMBA种植,可以在1～2月内诱导形成PanIN和胰腺癌.
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胰腺上皮内瘤变和胰腺癌组织中TGF-β/Smad信号通路相关蛋白表达
目的探讨转化生长因子(TGF)-β/Smad信号传导通路中Smad相关蛋白、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中表达的意义.方法用免疫组化EnVision法和S-P法检测266灶不同级别PanINs和121例胰腺癌组织中Smad相关蛋白、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体的表达,并联系临床病理学指标进行相关分析.结果高级别PanIN病灶Smad4表达率(60.6%,20/33)低于低级别PanIN Smad4表达率(79.8%,186/233)(P＜0.05);而高级别PanIN中Smad7,TGF-β1,TGF-βRⅡ表达率明显高于低级别PanIN(P＜0.05).胰腺癌组织中,Smad4蛋白表达率在淋巴结转移组和神经受累组低于各自对照组(P＜0.05);Smad7、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体的表达率在淋巴结转移组和神经受累组则分别高于各自对照组(P＜0.05).PanIN和胰腺癌组织中Smad2、4、7蛋白,TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体表达率的差异具有显著性(P＜0.01).结论从低级别PanINs到高级别PanINs再到胰腺癌中,Smad4蛋白表达率逐渐降低,而Smad7、TGF-β1及其Ⅰ、Ⅱ型受体表达率逐渐升高,支持胰腺癌形成的分子模型.
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信号转导和转录活化因子3在胰腺炎向胰腺癌转化过程中的桥梁作用
慢性胰腺炎(CP)是胰腺导管腺癌(PDAC)发生的独立危险因素.信号转导和转录活化因子3(STAT3)在正常胰腺组织中不激活,而在CP和PDAC这两个病理过程中均异常活化并发挥着重要的促进作用.研究显示STAT3参与CP向PDAC的转化过程,并发挥了关键的桥梁作用,这提示可以将STAT3作为PDAC在早期形成阶段的肿瘤治疗靶点,为其分子靶向治疗提供新思路.本文对于STAT3在CP向PDAC转化过程中的桥梁作用作一综述.
关键词： 信号转导和转录活化因子3 慢性胰腺炎 胰腺上皮内瘤变 胰腺导管腺癌 -
糜蛋白酶C基因在胰腺疾病中的研究进展
胰腺是人体重要的消化器官,同时具有内分泌和外分泌功能,胰腺疾病包括炎症,肿瘤等,会导致胰腺内/外分泌功能的紊乱,严重危害人体健康,影响病人生活质量.糜蛋白酶C( CTRC)是胰腺一种消化酶,以酶原形式由胰腺腺泡细胞分泌,在肠道激活后参与胰蛋白酶/酶原的活化与降解等生理过程,CTRC的失活或降解等病理生理过程等在胰腺疾病发生发展过程中具有一定临床意义.近年来,其编码基因已被证实是慢性胰腺炎(CP)的易感基因,且与胰腺癌(PC)的恶性行为有一定关系.本文就CTRC基因结构,功能及其在胰腺疾病中的各种突变与表达谱进行综述.
