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核苷(酸)类药物治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者152例耐药分析
自从1998年拉米夫定(LAM)被用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)以来,核苷(酸)类药物(NAs)的抗病毒作用和重要地位逐步得到认可[1].目前我国大陆上市的NAs除LAM外,还有阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV),这些NAs的广泛使用大大促进了CHB的抗病毒治疗,但是随着临床实践的深入,NAs长期使用导致耐药突变株产生的风险也日益突显.目前临床上HBV对NAs的耐药已成为CHB治疗的一大难点,因此,及时监测NAs相关耐药突变的发生,指导临床合理使用NAs十分必要.本研究采用PCR产物直接测序法分析接受NAs治疗过程中出现病毒学突破的CHB患者体内HBV基因型耐药情况.
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核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎病毒学突破/反弹的临床特点
目的 研究慢性乙型肝炎(CHB)患者在应用核苷(酸)类似物[NA(s)]治疗过程中出现病毒学突破/反弹的临床特点及乙肝病毒(HBV)聚合酶基因突变模式.方法 采用PCR产物直接测序法,对2008年10月-2011年5月在北京佑安医院门诊及住院部接受NA(s)抗病毒治疗过程中出现病毒学突破/反弹的70例CHB患者血清进行测序,回顾性分析其HBV逆转录基因的耐药突变模式及临床特点.结果 70例患者应用NA(s)中位治疗时间21(12 ～65)个月；HBV DNA定量平均水平(5.26±1.57)logcopies/ml；其中检测到HBV逆转录酶基因耐药的40(40/70)例,单NA(s)药耐药的30(30/40)例,多药耐药(MDR)的10例(10/40)；出现生化学突破的31例；出现MDR的患者均有多NA(S)用药经历,与单药耐药比较差异有统计学意义(P＜0.05)；生化学反弹患者的HBV DNA定量水平高于无生化学反弹患者(P＜0.05)；检测出HBV逆转录酶耐药位点患者的HBV DNA水平高于未检测出耐药位点者(P＜0.05)；单药耐药与MDR患者HBV DNA水平及ALT水平差异无统计学意义(P＞0.05).结论 序贯多NA(s)抗病毒治疗可选择出多药耐药；多药耐药(MDR)与单药耐药患者生化学及HBV DNA水平无明显差异.
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替比夫定治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎104周疗效分析
目的 观察替比夫定治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎(CHB)的疗效,比较初治与序贯阿德福韦酯的疗效差异.方法 将HBeAg阳性的CHB患者90例分2组,替比夫定初治组和替比夫定序贯阿德福韦酯初始疗效不佳的序贯组各45例,疗程104周.观察治疗前后肝功能、乙型肝炎病毒(HBV)标志物、HBV DNA及耐药变化.结果 替比夫定疗效好,肝功能复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和血清转换率分别为91.1％、80.0％、57.8％和30.0％.初治组的HBVDNA转阴率高于序贯组(P＜0.05),但有早期应答的患者两组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05).两组有早期应答患者各项疗效指标均显著好于无早期应答患者,而且发生病毒学突破也明显减少,两者比较差异有非常显著的统计学意义(P ＜0.000 1～0.05).结论 替比夫定治疗CHB疗效肯定,初治疗效好于序贯阿德福韦酯疗效不佳患者,但后者有早期应答反应时其治疗104周的各项疗效指标与初治组差异无统计学意义(P＞0.05),因此,替比夫定序贯治疗时应严密观察早期抗病毒应答反应,及时进行优化治疗.
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加用或换用阿德福韦酯治疗替比夫定耐药的慢性乙型肝炎疗效比较
目的 对替比夫定(LdT)治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者换用或加用阿德福韦酯的疗效进行分析.方法 将76例接受替比夫定治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者随机分为加用阿德福韦酯组与换用阿德福韦酯组,在第12周和第24周时观察两组的HBV DNA值较基线水平的变化.结果 加用组第24周HBV DNA值与换用组对比较基线平均下降值差异有统计学意义(P＜0.05).结论 替比夫定治疗过程中发生病毒学突破的患者加用阿德福韦酯是有效且安全可行的.
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恩替卡韦初治耐药的乙型肝炎病毒体外表型分析
目的:探讨恩替卡韦初治患者发生病毒学突破的可能病毒学原因.方法:扩增1例恩替卡韦初治发生病毒学突破的患者在治疗基线和发生病毒学突破时的乙型肝炎病毒(HBV)全长基因组,构建全长基因组克隆并测序,筛选代表性基因组构建1.3倍复制型质粒,转染Huh7细胞后以Southern blot方法观察病毒复制能力,并分别以单克隆病毒和病毒准种群的形式进行恩替卡韦体外药敏试验,Southern blot检测基线及病毒学突破时单个病毒株及准种群的体外药敏情况.结果:在治疗基线和病毒学突破时间点的22个和25个全长克隆中分别筛选出7个和8个代表性克隆,体外药敏结果显示该患者血清中无论是基线还是病毒突破后的病毒株,无论单克隆病毒株还是本研究所构建的病毒准种群在体外情况下均对恩替卡韦敏感.结论:在本例恩替卡韦初治患者未发现与病毒学突破相关的病毒因素,其耐药机制值得进一步研究.
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慢性乙型肝炎患者口服抗病毒药物治疗的病毒学突破与耐药情况分析
目的:探讨慢性乙型肝炎患者口服核苷类似物抗病毒药物治疗的病毒学突破与耐药情况.方法:调查统计389例慢性乙型肝炎患者口服核苷类似物抗病毒治疗的效果、病毒突破产生及病毒耐药基因产生等情况,并进行相应分析.结果:389例慢性乙型肝炎患者接受口服抗病毒药物治疗后,93例在治疗开始1年后发生病毒学突破,其中58例检测出基因型耐药,31例发生生化学突破.在93例首次发生病毒学突破的患者中,57例1～3个月复查证实其为病毒学突破患者,28例经复查不能确定其为病毒学突破患者.57例确诊病毒学突破患者中,45例检测出基因型耐药,并且调整了治疗方案,所有患者HBV-DNA水平均有下降,终40例患者的HBV-DNA降至低检出范围以下；另有12例未检测出基因型耐药的患者,其中5例继续原治疗方案不变,7例调整了治疗方案,终HBV-DNA均能降至低检出范围以下.结论:病毒学突破在口服核苷类似物抗病毒药物治疗时比较多见,但有些病毒突破患者并不产生基因型耐药.了解治疗依从性及复查确诊病毒学突破发生情况对评估患者治疗效果及调整用药有积极意义.
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核苷(酸)类似物抗HBV过程中出现短暂性病毒学突破与逆转录酶区基因变异的关系
目的 探讨慢性乙型肝炎患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后出现短暂性病毒学突破与逆转录酶区基因变异的关系.方法 在随访门诊中抽取16例接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗出现短暂性病毒学突破者的预留血清,并提取HBV DNA,采用巢式PCR方法扩增HBV 逆转录酶区基因,PCR产物回收纯化后直接测序,将直接测序结果用DNASTAR进行分析,找出HBV逆转录酶区基因的变异位点和相应的氨基酸.结果 16例短暂性病毒学突破患者HBV 逆转录酶区均出现不同程度的点突变,其中主要的变异位点rtI/F122L、rtQ130P、rtS135Y、rtK149Q、rtW275替换为终止密码子(TAG)、rtV266I、rtH/Q271E的发生频率分别为56.3%、37.5%、43.8%、56.3%、50.0%、37.5%和37.5%,但无一例出现既往报道的常见耐药位点(rtI169T、rtV173L、rtL180M、rtA181V/T、rtT184G、rtA194T、rtS202I/G、rtM204I/V、rtI233V、rtN236T、rtM250V/L)变异.结论 短暂性病毒学突破者逆转录酶区可出现不同程度的核苷酸位点变异及氨基酸替换,但均未检测到核苷(酸)类似物相关的常见耐药位点的变异.
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恩施地区乙型肝炎患者中乙型肝炎病毒基因组核苷类似物耐药突变研究
目的 探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)逆转录酶(RT)区的耐药突变与和核苷类似物耐药性的发展之间的相关性.方法 收集恩施自治州中心医院2006~2015年之间使用核苷类似物治疗的乙型肝炎患者.NA治疗的CHB患者样本中编码完整的逆转录酶区(RT的)乙型肝炎病毒基因片段通过聚合酶链反应扩增,PCR产物直接测序并对RT 基因突变进行分析.比较患者中HBV基因型和RT变异.结果 检查出15个NA相关突变位点和6个新的突变.在这些患者中,205例(74.8% )出现病毒学突破;42例(87.5% )有部分/无病毒学应答.272例(85% )携带至少一个 HBV耐药突变.突变组中基因型耐药率显著高于野生型组(P<0.001).此外,采用核苷类似物联合治疗的85例(85 /99,85.8% )实现了部分/无病毒学应答.联合治疗与无基因型耐药与较高的病毒学应答率相关.结论 这些数据表明耐药突变可能是经历病毒学突破接受核苷类似物患者治疗失败的主要原因.一旦有迹象显示初始抗病毒治疗无效,临床医生应及时进行基因型耐药测试.
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慢性乙型肝炎抗病毒治疗中影响确证病毒学突破的因素分析
目的 分析慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗中影响确证病毒学突破(VBT)的因素.方法 对用拉米夫定(LMV)单药治疗(n=103)或LMV+阿德福韦酯(ADV)联合治疗(n=97)的CHB患者,应用罗氏公司COBAS(R) AmpliPrep(R) /COBAS(R) TaqMan(R)48 Analyzer系统定量检测血标本中HBV DNA水平.在治疗过程中,患者血清HBV DNA水平较初始应答后低点升高≥1 lg IU/ml为疑似VBT,并在1个月后再次检测HBV DNA水平仍升高≥1 lg IU/ml者为确证VBT.用SPSS 20.0统计软件进行数据分析.结果 HBV DNA升高≥3 lg IU/ml患者的VBT确证率均显著高于HBV DNA升高＜3 lg IU/ml患者(PLMV =0.011,PLMV+ADV =0.005),与治疗方案无关；但当HBV DNA升高＜3 lg IU/ml时,VBT确证率与治疗方案有关,LMV单药治疗组的VBT确证率显著高于LMV+ ADV联合治疗组(P＜0.01).在LMV单药治疗组,HBV DNA低值处于检测试剂线性范围内的患者,其VBT确证率显著高于线性范围以外的患者[86.08％ (68/79) vs 50.00％ (12/24),P＜0.01].结论 确证VBT受HBV DNA升高值、治疗方案和HBV DNA检测试剂的线性范围影响；发生疑似VBT,间隔1个月后再次检测血标本HBVDNA水平,以确证VBT很有必要,特别是对于HBV DNA低值处于检测试剂线性范围之外、HBVDNA升高＜3 lg IU/ml的患者尤为必要.
关键词： 乙型肝炎病毒 病毒学突破 HBV DNA最低值 拉米夫定 阿德福韦酯
