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戊二酸尿症1型28例的临床与实验室特征
目的 分析戊二酸尿症1型患者的临床、生化和基因突变特点.方法 总结北京大学第一医院儿科2003年7月-2013年10月确诊并随访的28例戊二酸尿症1型患者的临床特点、代谢筛查结果、头颅磁共振成像特点以及GCDH基因分析结果,并结合文献复习.结果 (1)28例患者中3例经新生儿筛查发现,余25例为发病后于2个月～17岁获诊.(2)通过新生儿筛查发现者(3例)无明显临床症状.早发型22例(79％)为婴儿期起病,临床主要表现为智力、运动落后或倒退(21例)、肌张力障碍(20例)、惊厥发作(5例)、手足徐动(2例)、呕吐(2例)、嗜睡(1例)和喂养困难(1例).20例遗留不同程度的智力、运动落后,仅2例发育正常.晚发型3例(11％),8 ～16岁发病,临床主要表现为运动倒退(2例)、阵发性头痛(2例)和惊厥发作(1例),治疗后恢复良好,智力及运动恢复如常.(3)23例接受了头颅核磁共振检查,22例有异常表现:特征性的外侧裂增宽、基底节损害、脑白质异常和脑萎缩.(4)28例共检出了35种不同的GCDH基因突变,c.148T＞ C(p.W50R)常见,发生率为7.7％.未报道的新突变6种(c.628A＞G、c.700C＞T、c.731G＞T、c.963G＞C、c.1031C＞T和c.l109T＞C).结论 戊二酸尿症1型常导致智力、运动障碍、肌张力异常等严重神经系统损害,患者临床表型多样,发病年龄越早症状越重,预后大多不良.患者的临床表型、生化表型与基因型无明显相关性.新生儿筛查是早期发现患者的关键.
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共患戊二酸血症Ⅰ型的单卵双胞胎临床表型与基因突变分析
目的 回顾分析1例戊二酸血症Ⅰ型家系临床资料特点,并探讨其戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因突变类型.方法 收集家系中发病患儿临床资料,包括体格检查,头颅CT、MRI,尿液有机酸分析,血液肉碱串联质谱分析结果.抽取先证者及其家系成员(2代共5人)外周血,提取基因组DNA.PCR扩增GCDH基因11个外显子及其侧翼区序列,扩增产物纯化后直接测序.结果 先证者头围正常,无外貌畸形,格拉斯哥指数(GCS)评分15分;四肢活动正常,肌力Ⅴ级,肌张力正常,巴氏征未引出,布氏征、克氏征阴性.CT示双侧额颞部硬膜下间隙增宽,轻度脑积水,右侧额顶部弧形等密度影.MRI示双侧额、颞叶体积缩小、脑沟脑裂增宽,外侧裂明显增宽,颞极前蛛网膜下腔增宽,双侧苍白球、额叶中央白质区可见对称性稍长T1稍长T2信号影,弥散加权成像呈高信号,双侧大脑半球脑白质偏少,右侧颞顶部硬膜下见等T1稍长T2信号影,液体衰减反转恢复呈高信号.遗传代谢病尿液筛查发现尿中戊二酸大量增高;血液氨基酸和肉碱串联质谱分析结果中戊二酰肉碱为0.34 μmol/L(正常参考值为0～0.20μmol/L).GCDH基因测序分析证实先证者为c.1205G＞A和IVS10-2A＞C的复合杂合突变.戊二酸血症Ⅰ型家系分析发现先证者单卵双生的胞妹也为戊二酸血症Ⅰ型患儿,其基因型与先证者完全一致,临床症状表现和疾病严重程度相近.结论 具有相同遗传背景的戊二酸血症Ⅰ型患儿,其临床表型与临床症状的严重程度相近.IVS10-2A＞C是GCDH基因的突变类型中常见的致病突变.
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戊二酸尿症1型的复杂临床表型与基因型
戊二酸尿症1型为罕见的有机酸尿症,为常染色体隐性遗传病.戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因缺陷导致戊二酰辅酶A脱氢酶活性降低或缺陷,导致戊二酸、3-羟基戊二酸在体内蓄积,引起纹状体等神经核团损害,导致神经退行性疾病.患者临床表型及基因型复杂,个体差异显著,胎儿期至成年均可发病,轻症患者发病前几乎无临床症状,重者表现为严重的急性代谢性脑病,导致死亡或残障.婴幼儿时期常因发热、外伤、饥饿、高蛋白饮食、疫苗接种等诱因引发急性脑病.患者发病年龄越早症状越重,预后越差.尿有机酸、血液酯酰肉碱谱分析及GCDH基因检测是诊断戊二酸尿症1型的重要方法,新生儿筛查是早期诊断、改善预后的关键.
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戊二酰辅酶A脱氢酶基因沉默及高浓度赖氨酸对BRL肝细胞活性的影响
目的 探讨戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因沉默和赖氨酸代谢物蓄积对肝细胞活性的影响.方法 将BRL肝细胞分为正常对照组、阴性对照组和GCDH沉默组.构建含靶向沉默GCDH基因的shRNA慢病毒载体,分别用该病毒和阴性对照病毒感染GCDH沉默组和阴性对照组BRL肝细胞.感染后细胞再用含5 mmol/L赖氨酸培养基培养.免疫荧光技术检测慢病毒感染效率;Western blot法检测GCDH蛋白表达水平;MTT法检测细胞活性,Hoechest 33342染色检测细胞凋亡,Western blot法检测细胞凋亡的经典指标Caspase3水平.结果 构建的慢病毒可有效沉默肝细胞GCDH表达(P<0.01).MTT及Hoechest 33342染色检测各组间细胞活性及细胞凋亡比较差异无统计学意义(P>0.05).Caspase3蛋白表达在各组间比较差异亦无统计学意义(P>0.05).结论 GCDH基因沉默和赖氨酸代谢物蓄积对肝细胞无明显损伤作用.
