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肿瘤微环境中肝细胞生长因子介导H1975肺癌细胞对afatinib产生原发耐药
目的 观察肿瘤微环境中肝细胞生长因子(HGF)和afatinib对H1975肺癌细胞增殖的影响,探讨肿瘤微环境中HGF介导afatinib耐药的机制.方法 采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测肿瘤微环境中HGF、转化生长因子α和afatinib对H1975细胞增殖的作用,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测MRC-5和H1975细胞中HGF的表达水平；采用Western blot检测HGF和(或)afatinib作用后H1975细胞中表皮生长因子受体(EGFR)、Met信号通路相关蛋白及EMT标志蛋白的表达.结果 MTT检测结果显示,在HGF存在的情况下,H1975细胞对afatinib的敏感性降低.ELISA检测结果显示,细胞常规培养48 h,2.0 ×106个H1975细胞分泌的HGF＜0.1 ng,而2.0×106个MRC-5细胞分泌HGF的水平为(151.37±2.07)ng.H1975细胞与MRC-5细胞共培养72 h后,H1975细胞上清液中HGF水平为(61.13±16.21) ng/ml.Western blot检测结果显示,在HGF存在的情况下,p-Met、p-Akt和p-ERK等蛋白明显上调,afatinib能抑制p-EGFR,但对p-Met、p-Akt和p-ERK蛋白表达无影响；在afatinib存在的情况下,HGF可上调波形蛋白的表达,下调E-钙黏蛋白的表达.结论 肿瘤微环境中的HGF可能通过激活Met/PI3K/Akt、Met/MAPK/ERK信号通路以及参与EMT进程介导了afatinib原发耐药.
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二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肺癌中的应用
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的发现和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR TKIs)在敏感突变阳性肺癌患者中的应用,是肺癌治疗史上里程碑式的进展.与标准化疗相比,EGFR TKIs显著地延长了这类患者的无进展生存期,但所有患者都不可避免地会对EGFR TKIs产生耐药.为了克服耐药问题,应运而生的新型EGFR TKIs在作用靶点、结合方式以及临床疗效上均有一定程度的创新和突破,因而被称为“二代EGFR TKIs”.本文就二代EGFR TKIs在肺癌中的研究进展加以综述.
