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T790M与晚期NSCLC患者EGFR-TKI继发耐药及预后的相关性
目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI),该类药物对于有EGFR突变的非小细胞肺癌患者具有非常好的治疗效果.然而,约50％的患者经过EGFR-TKI治疗后会出现耐药突变,即T790M突变.故本研究主要探讨晚期肺腺癌患者外周血EGFR基因外显子20 T790M基因突变与EGFR-TKI继发耐药及预后之间的关系.方法 收集2013-12-08-2014-12-30石河子大学医学院第一附属医院对EGFR-TKI耐药的晚期肺腺癌患者49例.按QIAamp Blood Mini Kit试剂盒提取血清游离DNA后,采用探针扩增阻滞突变系统(amplification refractory mutation system,ARMS)法对外周血游离DNA中EGFR外显子20T790M突变进行检测,并分析其与临床特征、疗效及预后的关系.结果 在49例接受EGFR-TKI药物治疗的晚期NSCLC继发耐药患者中,T790M突变率为30.6％(15/49),T790M阳性突变与晚期NSCLC患者年龄、性别、是否吸烟、临床分期、ECOG评分、初EGFR突变类型及EGFR-TKI药物种类均无关,但与EGFR-TKI耐药后进展类型有关,差异有统计学意义,x2=6.759,P=0.009.T790M阳性突变患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)为9.6个月,总生存时间(overall survival,OS)为17.6个月,均较T790M阴性突变患者的6.8和12.7个月延长,x2值分别为2.057和2.851,P值分别为0.018和0.027.Cox多因素分析显示,T790M基因突变是影响PFS(RR=0.653,95％CI为0.069～0.886,P=0.032)及OS(RR=0.847,95％CI为0.208～2.696,P=0.008)的独立因素.结论 T790M基因阳性突变与EGFR-TKI耐药后进展类型有关,同时是影响PFS及OS的独立因素.
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肺腺癌患者血浆和肿瘤标本中表皮生长因子受体基因T790M位点突变检测一致性研究
目的 探讨肺腺癌患者血浆和肿瘤标本中表皮生长因子受体(EGFR)基因T790M位点突变检测结果的一致性.方法 收集12例可手术切除(Ⅰ～ⅢA期)及100例进展期(ⅢB～Ⅳ期)肺腺癌患者的组织或细胞学肿瘤标本,其中11例标本为吉非替尼获得性耐药患者,并配对采集患者外周血标本.同期获得50例健康志愿者外周血标本.肿瘤标本采用扩增受阻突变系统方法检测EGFR基因突变,配对血浆标本采用二代测序环化单分子扩增和重测序技术检测循环肿瘤DNA EGFR基因突变.结果 100例进展期肺腺癌患者血浆和肿瘤标本中,EGFR基因T790M位点突变的敏感度、特异度和一致率分别为50.0％、72.9％和72.0％,L858R位点突变的敏感度、特异度和一致率分别为91.7％、100.0％和98.0％,19外显子缺失突变的敏感度、特异度和一致率分别为79.2％、100.0％和95.0％.50例健康志愿者血浆中T790M突变[(1.0±0.0)拷贝]7例(14.0％),未检出L858R突变和19外显子缺失突变.12例可手术切除肺腺癌患者血浆中,T790M突变[(1.2±0.2)拷贝]4例(33.3％),未检出L858R和19外显子缺失突变.100例进展期肺腺癌患者血浆中,T790M位点突变28例(28.0％),拷贝数为(34.0±22.7)拷贝.11例获得性吉非替尼耐药患者血浆中,T790M突变5例,拷贝数为(268.2±119.9)拷贝.结论 进展期肺腺癌患者血浆及肿瘤标本中,检测T790M位点的敏感度、特异度和一致率低.健康志愿者血浆中存在T790M突变,可能提示T790M位点突变为EGFR信号传导路径的调节者,且在健康人群中具有一定的生理功能.
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二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肺癌中的应用
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的发现和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR TKIs)在敏感突变阳性肺癌患者中的应用,是肺癌治疗史上里程碑式的进展.与标准化疗相比,EGFR TKIs显著地延长了这类患者的无进展生存期,但所有患者都不可避免地会对EGFR TKIs产生耐药.为了克服耐药问题,应运而生的新型EGFR TKIs在作用靶点、结合方式以及临床疗效上均有一定程度的创新和突破,因而被称为“二代EGFR TKIs”.本文就二代EGFR TKIs在肺癌中的研究进展加以综述.
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非小细胞肺癌患者T790M突变致酪氨酸激酶的耐药机制及用药策略
随着分子靶向治疗在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗中的广泛应用,一线接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)治疗患者的平均总生存期达到2年.但即使对于EGFR-TKI高度敏感的患者,经过10～12个月治疗后也会发生EGFR-TKI获得性耐药,而T790M突变是主要的获得性耐药机制.近年来,针对T790M突变导致的EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略不断涌现.本文就NSCLC中T790M基因突变的可能耐药机制、检测方法及耐药后应对策略等方面的新研究进展进行综述.
关键词： 非小细胞肺癌 T790M 表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂耐药 -
EGFR-TKI第三代药物临床研究进展
肺癌位居于全世界癌症发病率的首位,其中又以非小细胞肺癌(NSCLC)所占比例高(约80%),在肺癌治疗中,靶向治疗以其高效、低毒、高选择性的绝对优势占有不可忽视的地位.近年来,随着分子靶向药物在临床的推广应用,第一代可逆性表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如吉非替尼、厄洛替尼,用药后约50%的患者出现T790M耐药突变,而第二代不可逆性TKIs并未改善上述耐药问题.因此,针对EGFR基因敏感突变及T790m耐药突变的不可逆性EGFR-TKIs第三代靶向药成为研究热点.目前EGFR-TKI第三代药物AZD9291、CO1686、HM61713已进入临床研究,该文对EGFR-TKIs第三代药物的临床研究进展进行综述,为NSCLC临床治疗提供参考.
关键词： 非小细胞肺癌 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 靶向治疗 T790M -
EGFR靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展
在世界范围内,肺癌是死亡率高的恶性肿瘤,其中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为主.近年来,随着人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变体的发现,以吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)对于携带有EGFR敏感突变的NSCLC具有良好的疗效.然而,耐药问题的出现增加了临床治疗的难度,针对非小细胞肺癌的EGFR靶向治疗,目前仍有很多问题亟待解决.本文现就EGFR靶向治疗的现状与发展进行综述.
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新型表皮生长因子受体抑制剂抗T790M型非小细胞肺癌作用
目的 观察7个FCN系列表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂对H1975细胞体内外抗肿瘤作用.方法 采用非小细胞肺癌(NSCLC) H1975细胞(T790M突变)和人表皮鳞癌A431细胞(WT-EGFR)体外增殖抑制试验对7个FCN系列化合物进行筛选,得到抗肿瘤活性强且选择性更好的化合物.通过细胞划痕实验、流式细胞术分别测定化合物对细胞迁移能力、细胞周期和凋亡的影响,通过H1975细胞裸鼠移植瘤实验明确化合物在体内对肿瘤生长的影响.结果 H1975细胞增殖实验筛选出高活性化合物FCN12、FCN14和FCN15,半数抑制浓度(IC50)分别为(103.33±12.10)、(115.17±7.69)和(128.63±32.72) nmol· L-1;经A431细胞增殖实验筛选出FCN12、FCN14,两者的体外抗细胞增殖抑制活性与对照药AZD9291相当(IC50＞2μmol· L-1),并可将H1975细胞阻滞于G1期;与对照药相比,FCN12、FCN14可明显增加细胞凋亡率(P＜0.01)和抑制细胞的迁移(P＜0.05),且呈浓度依赖性;体内移植瘤实验结果显示FCN12、FCN14可以明显抑制肿瘤的生长并缩小肿瘤体积(P＜0.01).结论 新型EGFR抑制剂FCN12、FCN14对EGFR耐药型NSCLC具有显著的体内外抗肿瘤活性.
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T790M在非小细胞肺癌靶向治疗中的作用
T790M突变是表皮生长因子受体（ EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌患者接受靶向治疗耐药的主要机制之一。研究表明，T790M突变在靶向治疗前即存在并具有一定预测疗效和预后的作用。本文就T790M在非小细胞肺癌靶向治疗作用的新研究进展作一综述。
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苦蘵内酯J降解STAT3蛋白诱导H1975细胞凋亡的作用机制
[目的]探索信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)新型抑制剂苦蘵内酯J诱导肺腺癌细胞凋亡的分子机制.[方法]以5、10、20、25、30、40μmol·L-1苦蘵内酯J处理表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR) T790M继发突变的肺腺癌细胞株H1975细胞24h或48h后,CCK-8法检测细胞存活率;5、10、15、20μmol·L-1苦蘵内酯J处理H1975细胞24h后,Annexin V-PI染色及流式细胞术检测细胞凋亡率,Westem blot检测凋亡相关蛋白的表达;5、10、15、20μmol·L-1苦藏内酯J处理H1975细胞4h或20μmol·L-1苦蘵内酯J处理H1975细胞0.5、1、2、4h后,Western blot检测STAT3蛋白表达及其磷酸化水平;以20μmol· L-1蛋白酶体抑制剂MG132及10μ mol·L-1苦蘵内酯J联合处理或单独处理H1975细胞,阐明苦蘵内酯J对STAT3蛋白的降解作用;20μmol·L-1苦蘵内酯J处理H1975细胞4h后,实时荧光定量PCR检测STAT3 mRNA表达情况.[结果]H1975细胞存活率随苦蘵内酯J作用时间延长和作用浓度增加而不断降低,20μmol·L-1苦蘵内酯J处理24h和48h,H1975细胞存活率分别为65.9％和44.2％;20μmol·L-1苦蘵内酯J处理24h后,H1975细胞凋亡率为51.1％;Westem blot检测显示20μmol·L-1苦蘵内酯J处理24h后,H1975细胞内cleaved-caspase 9、cleaved-caspase 3和cleaved-PARP蛋白表达水平显著高于未处理组(P＜0.05,P＜0.01,P＜0.001);20μmol·L-1苦蘵内酯J处理4h后,H1975细胞内STAT3总蛋白和STAT3-Tyr表达水平显著低于与未处理组(P＜0.001);蛋白酶体抑制剂MG132可恢复STAT3的总蛋白水平;实时荧光定量PCR结果显示,苦蘵内酯J对STAT3 mRNA表达无影响(P＞0.05).[结论]苦蘵内酯J能够抑制H1975细胞增殖并诱导细胞凋亡,其可能的机制是引起STAT3泛素化降解并抑制STAT3磷酸化.
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晚期肺腺癌患者一线使用EGFR-TKI获得性耐药后T790M与预后的相关性
目的:探讨循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)鉴定的EGFR基因20位外显子T790M突变状态与晚期肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)患者一线使用EGFR-TKI获得性耐药和预后的相关性.方法:回顾性分析2012年1月至2016年1月南京总医院一线使用EGFR-TKI获得性耐药的晚期LUAD患者93例,按照QIAamp循环核酸试剂盒说明提取外周血ctDNA,采用二代测序(nextgeneration sequencing,NGS)的方法对ctDNA中T790M突变进行鉴定,分析其与临床特征和预后的相关性.结果:在93例一线使用EGFR-TKI获得性耐药的晚期LUAD患者,T790M阳性突变率为52.7％(49/93),T790M突变与晚期LUAD患者的年龄、临床分期、组织学亚型、ECOG评分、初始EGFR突变类型、EGFR-TKI种类差异均无统计学意义(P＞0.05);但与性别、吸烟史、EGFR-TKI耐药后进展类型、EGFR-TKI耐药后血CEA水平、EGFR-TKI耐药后治疗方案比较差异有统计学意义(P＜0.05),EGFR-TKI耐药后血CEA预测T790M阳性的cut-off值为90.1 μg/L,其中敏感度44.9％、特异度90.9％,曲线下面积0.639(95％CI 0.526～0.752);T790M阳性突变患者的中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)分别为12.4,29.5个月,均较T790M突变阴性的6.2,18.1个月显著延长(P＜0.001);Cox单因素和多因素回归分析均提示T790M突变阳性是PFS(RR=0.302,95％CI 0.162～0.560;P＜0.001)和OS (RR=0.422,95％CI 0.250～0.715;P=0.001)的独立影响因素.结论:T790M突变与晚期LUAD患者的性别、吸烟史、EGFR-TKI耐药后进展类型、EGFR-TKI耐药后血CEA水平、EGFR-TKI耐药后治疗方案有关,同时是PFS和OS的独立影响因素.
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非小细胞肺癌接受埃克替尼治疗进展后继发性T790M突变
目的:探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者接受埃克替尼治疗进展后的继发性T790M突变情况.方法:应用突变扩增阻滞系统(amplification refractory mutation system,ARMS)方法检测209例EGFR 19del或L858R突变NSCLC患者接受埃克替尼治疗进展后T790M突变状态,并分析临床特征.结果:209例NSCLC样本中,19del有123例,L858R有86例,接受埃克替尼治疗耐药后检测T790M突变型患者占45.93％ (96/209),耐药后T790M突变与19del/L858R之间差异有统计学意义(P＜0.034).结论:EGFR常见突变的NSCLC患者,19del患者接收埃克替尼治疗后更易出现T790M突变,应予以重视.
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T790M的突变富集PCR检测方法和克隆演化假设
1 文献来源①Inukai M, Toyooka S, Ito S, et al. Presence of epidermal growth factor receptor gene T790M mutation as a minor clone in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Res, 2006, 66(16):7854-7858.
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌应用的瓶颈——获得性耐药
以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)分子靶向治疗研究为肇始,转化性研究使基础实验和临床实践间的鸿沟迅速填平,改变着人们认识治疗肺癌的视角.
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非小细胞肺癌中T790M及其对表皮生长因子受体TKI临床疗效的影响
1 文献来源Su KY,Chen HY,Li KC,et al.Pretreatment epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M mutation predicts shorter EGFR tyrosine kinase inhibitor response duration in patients with non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(4):433-440.2证据水平2a.3背景·大型随机对照临床研究证实,具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)活化突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)治疗可获得显著疗效,但是终都会出现耐药,约50％ EGFR-TKI获得性耐药患者出现EGFR T790M突变.
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TKI耐药后针对T790M突变治疗
表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR)的口服活性小分子抑制剂的开发为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)提供了新的治疗方案.EGFR基因发生激活突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)治疗敏感,该疗法使大量患者临床获益.第一代可逆型ATP-竞争型EGFR-TKIs,吉非替尼和厄洛替尼作为一线、二线或维持疗法具有疗效.尽管这些药物具有初始疗效,但大多数患者在1年内会产生抗药性,50%-60%的患者都与T790M管家基因出现突变有关.新近的不可逆型EGFR-TKIs-阿法替尼和dacomitinib可共价结合并抑制多个ErbB家族的受体(EGFR、HER2和HER4).人们主要评价这些药物作为一线治疗的意义,以及在对第一代EGFR-TKIs产生获得性抗药性情况下的意义.阿法替尼是获批的第一种ErbB家族阻断剂,用于治疗带有EGFR激活突变的NSCLC患者;dacomitinib正处在临床开发的后期阶段.特异性靶向T790M抗药性突变的EGFR抑制剂(AZD9291、CO-1686、HM61713)正处在早期开发阶段.正如本文中的讨论,EGFR-TKIs靶向的激酶范围不同,它们结合EGFR受体的可逆性和药物相互作用的潜能也不同.对于临床医生来说,这些差异对经多种药物治疗的NSCLC患者具有意义,从创新型抗癌药物联合治疗策略的角度看,这些差异也极具意义.
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非小细胞肺癌T790M基因突变研究进展
携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因活性突变的非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)晚期患者使用EGFR-受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗后具有较好的临床获益,但大部分患者在使用该药治疗10个月后出现耐药现象.研究发现EGFR基因20号外显子T790M基因突变是导致EGFR-TKI耐药的主要因素,但其作用机制至今未明.目前的研究结果显示T790M基因突变是一个独立的、好的预后因素,但其能否作为EGFR-TKI的疗效预测因子仍存在争议.近年来,针对NSCLC肿瘤中T790M基因突变的检测技术不断更新,针对T790M耐药的新的治疗策略也不断涌现.本文就NSCLC中T790M基因突变的耐药机制、临床意义、检测方法及应对策略等方面的新研究进展进行综述.
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雷公藤甲素与吉非替尼序贯应用对人肺腺癌细胞H1975存活及凋亡通路的影响
背景与目的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）被用于治疗进展性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），然而初接受TKIs治疗有反应的患者，大都会在10个月左右出现获得性耐药。报告称EGFR基因T790M的突变是产生获得性耐药的主要原因，比例约占50%。本研究旨在探索雷公藤甲素（triptolide, TP）和吉非替尼序贯应用对肺腺癌细胞H1975细胞增殖和凋亡通路的作用。方法 MTT法检测细胞的增殖。等效线图法和联合指数（combination index, CI）法评估雷公藤甲素和吉非替尼序贯作用的效价。流式细胞术检测细胞凋亡和周期分布，Hoechest 33258染色法检测凋亡形态。化学比色发光法检测Caspases的活性。结果等效线图法和联合指数法均显示雷公藤甲素序贯吉非替尼组较其他序贯作用组明显抑制了细胞增殖，增加了细胞的凋亡。细胞周期分布实验结果显示与吉非替尼序贯雷公藤甲素组主要把细胞抑制在G0/G1期相比较，雷公藤甲素序贯吉非替尼组主要把细胞抑制在G2/M期。在肺腺癌H1975中，所有序贯模型组都主要通过活化Caspase-9/Caspase-3来诱导激活细胞凋亡通路。结论先用雷公藤甲素再用吉非替尼治疗模式可能是克服T790M突变耐药的一个新选择。
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多西他赛与吉非替尼序贯应用对人肺腺癌细胞H1975存活及凋亡通路的研究
背景与目的 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)被用于治疗进展性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),然而初接受EGFR-TKIs治疗有反应的患者,大部分会在10个月左右出现获得性耐药.绝大多数报告称T790M的突变是产生获得性耐药的主要原因,约占获得性耐药的50％.本研究旨在探索多西他赛和吉非替尼序贯应用对肺腺癌细胞H1975增殖和凋亡通路的作用.方法 MTT法检测细胞的增殖.等效线图法和联合指数(combination index,CI)法评估多西他赛和吉非替尼序贯作用的效价.流式细胞术检测细胞凋亡和周期分布,Hoechest 33258染色法榆测凋亡形态.化学比色发光法检测Caspases的活性.结果 等效线图法和联合指数法均显示多西他赛序贯吉非替尼组较其它序贯作用组明显抑制了细胞增殖,增加了细胞的凋亡.细胞周期分布实验结果显示与吉非替尼序贯多西他赛组主要把细胞抑制在G0/G1期相比较,多西他赛序贯吉非替尼组主要把细胞抑制在G2/M期.在肺腺癌H1975中,所有序贯模犁组都主要通过活化Caspase-8/Caspase-3来诱导激活细胞凋亡通路.结论 先用多西他赛再用吉非替尼治疗模式可能是TKIs耐药后T790M突变肺癌的一个新选择.
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阿法替尼与非小细胞肺癌T790M基因的研究进展
第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)广泛运用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,使多数患者获得超过两年的生存期,但是获得性耐药的产生,限制了其继续使用的临床疗效,超过50％的耐药患者为20号外显子管家基因EGFR发生T790M突变.阿法替尼是第二代不可逆抗人表皮生长因子受体(HER)制剂,近年来有学者发现其能抑制T790M突变的肿瘤细胞生长,对使用第一代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者仍然有一定疗效,但是其作用机制仍不清楚.本文就阿法替尼对T790M基因突变所致耐药的晚期非小细胞肺癌研究进展进行综述,为T790M突变型NSCLC的研究及治疗提供新的参考.
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T790M 突变与 EGFR - TKI 耐药后治疗策略
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor， EGFR - TKI）治疗非小细胞肺癌已获得较好的疗效，患者生活质量明显改善。但 EGFR - TKI 耐药似乎成为了靶向治疗的瓶颈，耐药的产生可能存在多种机制，包括 T790M 突变、K - ras 基因突变、C - Met 基因扩增、BRAF 基因突变、BIM 多态性缺失、EML4- ALK 融合基因突变及上皮间充质转化等，其中常见的是 T790M基因突变。目前研究表明，T790M 基因还可能具有一定预测疗效和预后的作用。本文将简要介绍 T790M 基因的发现、起源、作用机制及预后，并主要针对 EGFR - TKIs 耐药后的治疗策略进行综述。
关键词： T790M 非小细胞肺癌 EGFR - TKI 耐药
