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林丽珠教授以卫气营血辨证理论治疗EGFR-TKI相关性皮疹的经验
林丽珠教授从事中西医结合治疗肿瘤疾病30余年,在中医药治疗EGFR-TKI相关性皮疹方面积累了丰富的经验.EGFR-TKI相关性皮疹属中医范畴"药毒疹"等,林丽珠教授运用温病卫气营血辨证理论来探讨其病因病机,其根本病机为阴虚血燥在内,毒邪结聚在外,可辨证分为邪入卫分型、邪入气分型、邪入营分型、邪入血分型,治疗上应辨别温病卫气营血发展阶段,予以辛凉解表、泄热利湿、清营透气、凉血敛阴等,并予养阴解毒贯穿始终.
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中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌有效性及安全性的Meta分析
为评价中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性,检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普期刊全文数据库(VIP)、Pubmed、CochraneLibrary、EMbase等中英文数据库,纳入中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌的随机对照临床试验研究,结局指标为总缓解率、疾病控制率、生活质量评分、1年生存率、不良反应/事件,采用Revman 5.3.5合并统计效应量,采用Stata 12.0分析潜在文献发表偏倚.共纳入17篇文献,计1 391例患者,试验组706例,对照组685例.研究质量较低,同质性较好,发表偏倚风险较小.Meta分析结果显示,中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌的总缓解率[RR=1.33,95%CI(1.17,1.51)]、疾病控制率[RR=1.21,95%CI(1.13,1.29)]、生活质量改善[RR=1.28,95%CI(1.17,1.41)]、1年生存率[RR=1.27,95%CI(1.01,1.61)]等有效性指标,优于单用第一代EGFR-TKI,均具有统计学差异(P<0.05).且其皮肤毒性反应[RR=0.74,95%CI(0.63,0.86)]、胃肠道反应[RR=0.54,95%CI(0.41,0.71)]、肝功能损害[RR=0.41,95%CI(0.26,0.67)]等不良反应/事件的发生率,低于单用第一代EGFR-TKI,具有显著统计学差异(P<0.01).Begg秩相关法检验显示不存在文献发表偏倚.总之,与单用第一代EGFR-TKI比较,联合中药治疗具有更好的有效性及安全性,但由于纳入研究样本量小,低质量多,研究结论仍需大样本高质量研究进一步验证.
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EGFR-TKI耐药后的治疗策略研究进展
EGFR-TKI用药一段时间后出现的耐药现象是目前临床治疗的难题.本综述列举了EGFR-TKI耐药机制并介绍了多HER通路抑制、EGFR与VEGFR双通路抑制、作用于T790M突变靶点、抑制C-MET、促进PTEN(抑制PI3K)的表达及下游信号途径以及多种新型药物的抗EGFR-TKI耐药作用.
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晚期非小细胞肺癌患者恶性胸水中表皮生长因子受体的突变检测
目的 探讨胸水表皮生长因子受体(EGFR)基因检测对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的预测价值.方法 纳入62例NSCLC患者,胸水取样通过ARMS检测 EGFR基因突变,随访其口服吉非替尼的有效率、疾病控制率及无进展生存期.结果 EGFR突变患者的EGFR-TKI治疗的有效率及疾病控制率均优于野生型患者(P<0.05),EGFR突变患者的无进展生存期优于野生型患者,但是两者之间的差异不显著(P>0.05) .结论 胸水的EGFR基因检测对于NSCLC患者的EGFR-TKI治疗具有一定的预测价值.
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T790M与晚期NSCLC患者EGFR-TKI继发耐药及预后的相关性
目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI),该类药物对于有EGFR突变的非小细胞肺癌患者具有非常好的治疗效果.然而,约50％的患者经过EGFR-TKI治疗后会出现耐药突变,即T790M突变.故本研究主要探讨晚期肺腺癌患者外周血EGFR基因外显子20 T790M基因突变与EGFR-TKI继发耐药及预后之间的关系.方法 收集2013-12-08-2014-12-30石河子大学医学院第一附属医院对EGFR-TKI耐药的晚期肺腺癌患者49例.按QIAamp Blood Mini Kit试剂盒提取血清游离DNA后,采用探针扩增阻滞突变系统(amplification refractory mutation system,ARMS)法对外周血游离DNA中EGFR外显子20T790M突变进行检测,并分析其与临床特征、疗效及预后的关系.结果 在49例接受EGFR-TKI药物治疗的晚期NSCLC继发耐药患者中,T790M突变率为30.6％(15/49),T790M阳性突变与晚期NSCLC患者年龄、性别、是否吸烟、临床分期、ECOG评分、初EGFR突变类型及EGFR-TKI药物种类均无关,但与EGFR-TKI耐药后进展类型有关,差异有统计学意义,x2=6.759,P=0.009.T790M阳性突变患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)为9.6个月,总生存时间(overall survival,OS)为17.6个月,均较T790M阴性突变患者的6.8和12.7个月延长,x2值分别为2.057和2.851,P值分别为0.018和0.027.Cox多因素分析显示,T790M基因突变是影响PFS(RR=0.653,95％CI为0.069～0.886,P=0.032)及OS(RR=0.847,95％CI为0.208～2.696,P=0.008)的独立因素.结论 T790M基因阳性突变与EGFR-TKI耐药后进展类型有关,同时是影响PFS及OS的独立因素.
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塞来昔布联合吉非替尼对HCC827细胞凋亡影响机制探讨
目的 探讨Cox-2抑制剂塞来昔布联合吉非替尼对肺癌EGFR 19号外显子E746-A750缺失细胞株HCC827细胞凋亡的影响及其可能机制.方法 RPMI1640培养HCC827细胞,分为正常对照组、塞来昔布组、吉非替尼组、塞来昔布加吉非替尼组.塞来昔布与吉非替尼药物浓度均为5、10、20、40、80 μmol/L.药物干预细胞48 h后,MTT法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,蛋白质印迹法检测细胞中Cox-2和p-EGFR蛋白表达.结果 MTT结果显示,塞来昔布和吉非替尼单独用药时HCC827细胞的增殖受到明显的抑制,且随着药物浓度的增加,抑制作用逐步增强,药物剂量与细胞增殖抑制率呈正相关;塞来昔布与吉非替尼联合用药时对HCC827细胞呈现出更强的抑制作用,与单独用药相比差异有统计学意义,P＜0.001;对照组细胞凋亡率为(0.26±0.09)％,塞来昔布组为(4.86±0.37)％,吉非替尼组为(8.53±0.78)％,塞来昔布+吉非替尼组为(23.28±1.63)％,组间比较差异有统计学意义,F=111.291,P＜0.001,且两药联合时具有交互效应,F=90.440,P＜0.001;蛋白质印记法结果显示,用药组较对照组Cox-2(F=185.351,P＜0.001)和p-EGFR(F=61.328,P＜0.001)蛋白水平均有不同程度的下调,其中两药联合组下调为明显.结论 塞来昔布与吉非替尼具有良好的协同作用,其机制可能与诱导凋亡、抑制EGFR的活化和下调Cox-2蛋白的表达有关,在治疗非小细胞肺癌中联合用药可能会具有较大的应用潜力.
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1例EGFR T790突变肺腺癌晚期患者使用AZD9291临床治疗实践
目的:探讨晚期非小细胞肺癌患者服用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)后的耐药机制,疗效指标以及与其他药物间的相互作用.方法:本文分析了l例服用吉非替尼耐药后行EGFR T790M基因检测呈阳性的肺腺癌晚期患者的病情及用药情况,通过相关基因检测及查阅文献,探讨其耐药机制,腹泻处理和质子泵抑制剂之间的相互作用及解决方案.结果:根据患者的基因型、腹泻原因选择了佳给药方案,终使患者癌细胞及腹泻情况得以控制.结论:临床药师从多角度全面分析了EGFR-TKIs的影响因素,为临床合理用药提供参考,确保临床治疗的安全性及有效性.
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后非小细胞肺癌治疗方案选择
目的：介绍表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后治疗方案的选择依据及优势。方法：根据近年来的相关文献和指南进行综述，对EGFR-TKI耐药后治疗方案的适用人群及临床疗效进行综述。结果和结论：EGFR活性突变的非小细胞肺癌已经成为一种特殊的临床疾病，EGFR-TKI已经作为晚期患者的一线治疗首选方案，中位进展时间为11~14个月。对于EGFR-TKI耐药后的机制及治疗方案的研究是本领域的热点。已经发现耐药机制有EGFR 的二次突变（T790M突变）、c-Met的扩增、激活途径的改变（IGF-1，HGF，PI3CA，AXL）、转化为间充质细胞或出现小细胞特征以及肿瘤的异质性等，针对相应耐药机制的药物正在研究中。对在新药物没有临床应用之前，有几种治疗方案可供选择。
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性
目的:观察表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)与化疗联合治疗晚期非小细胞肺癌的疗效,并对其预后及安全性进行探讨.方法:选取2013年2月-2014年11月收治的晚期非小细胞肺癌患者48例,按随机数字表法平均分为研究组和对照组,对照组患者采用单纯化疗,研究组患者在单纯化疗的基础上联合使用EGFR-TKI,治疗结束后评估2组患者的治疗效果与安全性.结果:2组患者有效率和总生存时间的差异无统计学意义(P＞0.05);研究组患者的疾病控制率和无疾病进展时间均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05);2组患者均出现一定级别的不良反应,但不良反应发生率较低,且2组间的差异无统计学意义(P＞0.05).结论:相对于单纯化疗,使用EGFR-TKI联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌,更有利于疾病的控制、延缓肿瘤进展时间,且安全性较好.
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EGFR-TKI治疗化疗失败后的Ⅳ期NSCLC的疗效及预后分析
目的：回顾性分析EGFR-TKI治疗化疗失败后的Ⅳ期非小细胞肺癌的临床资料，探讨影响EGFR-TKI疗效和预后的相关因素。方法收集福建省肿瘤医院2012年1月～2015年1月诊治的88例经病理学或细胞学证实的化疗失败后的Ⅳ期非小细胞肺癌口服EGFR-TKI治疗的临床资料，观察临床特征、治疗效果及生存时间。应用SPSS20.0软件进行统计学分析。结果全组患者88例，客观缓解率（ORR）为52.3%（46/88），疾病控制率（DCR）90.9%（80/88）。ECOG评分0，1分的ORR高于ECOG评分≥2者，83.3% vs 30.8%，P=0.00；有吸烟史的ORR率低于无吸烟史，33.3% vs 60.7%，P=0.011；而年龄、性别、病理类型、敏感突变或突变状态未知、EGFR-TKI治疗时机等不影响EGFR-TKI近期疗效。全组患者中位无进展生存期为10.0个月，（95%CI 8.56～11.43）个月，中位总生存期为25个月（95%CI：19.64～30.36）个月。EGFR突变的患者42例（19del 24例，21 L858R 18例）中，EGFR19del突变的PFS优于L858R突变（12.0个月 vs 8.0个月，P=0.010）。单因素分析显示，ECOG评分、吸烟史影响PFS及OS。ECOG评分0，1分的PFS、OS长于ECOG评分≥2分者（分别为12.0个月 vs 6.0个月，P=0.000；40.0个月vs 19.0个月，P=0.000），无吸烟史的PFS、OS长于有吸烟史组（分别为10.0个月 vs 6.0个月，P=0.007；30.0个月vs18.0个月，P =0.004）。多因素分析显示：ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素。结论（1）对于EGFR敏感突变或突变优势的Ⅳ期NSCLC患者，二线及二线以上使用EGFR-TKI可获益，疗效与一线EGFR-TKI治疗相近；（2）ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素，ECOG评分0，1分的患者及未吸烟的患者有较好的ORR率，二线与二线以上EGFR-TKI疗效无明显差别；（3）EGFR 19del组与L858R组相比，近期有效率及OS无明显差别，但19del组PFS更长。
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EGFR-TKI在恶性肿瘤治疗中应用情况概述
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白,是HER/ErbB家族成员之一.它与其配体结合后在细胞表面形成二聚体,使内在的蛋白激酶活化,酪氨酸激酶磷酸化使信号下传.激活下游的各个信号通路,终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程.
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吉非替尼原发耐药与K-Ras 突变及策略
K-ras基因突变(mKRAS)可导致非小细胞肺癌(NSCLC)对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)原发耐药.由于KRAS通路的复杂性使其治疗成为目前热点及难点.以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究有可能克服EGFR-TKI原发耐药.本文就有关Ras及其通路上可能治疗靶点的研究进行综述.
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EGFR-TKI单药或联合放疗治疗非小细胞肺癌肺毒性研究进展
分子靶向药物表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)单药为EGFR敏感突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者一线治疗方案.近年来多项研究证实,其与放疗联合治疗时具有放疗增敏作用,临床研究表明其可改善晚期NSCLC患者生存且亦有可能作为无法耐受放化疗时的替代方案.EG?FR-TKI单药治疗肺毒性发生率较低但死亡率较高,与放疗联合时肺毒性发生概率不一,本文将结合相关文献围绕EGFR-TKI类药物单药或联合放射治疗时肺毒性发生状况做一综述,为联合治疗方案的安全性提供参考.
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后非小细胞肺癌治疗研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibitors,EGFR-TKIs)对EGFR敏感突变非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)除了其卓越的疗效,也如其他药物一样终不可避免地发生耐药.EGFR基因突变是常见的肺癌驱动基因之一,针对EGFR-TKI耐药后的处理,目前虽无固定治疗模式,但临床进行了大量的探索性研究及治疗对策的探讨,部分结果对临床治疗这类患者有一定启示.本文将就近年具有代表性的研究及进展做一论述.
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放疗联合EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌新进展
在全球范围内，肺癌是造成癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的80%，由于缺乏早期诊断的有效手段，临床上首诊NSCLC患者仅25%～30%可选择根治性手术。对于不能手术切除的局部晚期及晚期NSCLC，单纯放射治疗或放化疗综合治疗是主要治疗手段，但总体疗效并不理想。近年来，靶向药物开创了NSCLC个体化治疗时代，越来越多的证据提示以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EG?FR-TKIs）为代表的靶向药物联合放疗或放化疗治疗NSCLC具有一定的前景。本文就EGFR-TKIs联合放疗治疗不可手术的局部晚期及晚期NSCLC的新进展做一综述。
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晚期非小细胞肺癌 EGFR －TKI 获得性耐药机制及治疗策略
传统的NSCLC治疗方案包括手术与放疗、化疗，但由于部分患者在确诊时已经丧失了佳手术时机，而放化疗的不良反应大、特异性不明确，使得非小细胞肺癌治疗陷入两难境地。随着分子生物学研究的不断深入，NSCLC的治疗也取得了突破性进展。目前研究的热点是以EGFR为靶点的分子靶向治疗。表皮生长因子受体（ EGFR）是存在于人体组织胞膜上的一种跨膜蛋白，属于表皮生长因子基因（ erbB ）受体家族［1］。 EGFR与配体如表皮生长因子、转化生长因子α等特异性结合后会发生构象改变，形成同源或异源二聚体，酪氨酸激酶激活且受体自身发生磷酸化，下游信号转导通路被激活，进而参与了细胞生长、增殖、分化和血管生成等生理过程。目前在临床上应用较普遍的吉非替尼、厄洛替尼，在一线［2－3］和二三线［4－5］治疗中取得了卓越的疗效。但部分患者经过EG－FR－TKI治疗一段时间后疾病出现进展，即发生了获得性耐药。因此，探讨获得性耐药的机制并着力解决这一临床难题具有重要的意义。
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非小细胞肺癌 EGFR 基因突变的研究进展
近年来，随着大气质量的下降，肺癌的发病率与死亡率持续增高，成为世界各地越来越受关注的焦点。其中非小细胞肺癌（ non－small cell lung cancer， NSCLC）占占大多数，而因其无明显的早期症状，一旦临床中确诊时， NSCLC中大多数都已经是中晚期，从而错失手术治疗的佳时机。传统的治疗方法如放疗、化疗在中晚期NSCLC治疗中占据主要地位，虽能改善近期疗效，但远期生存率结果不尽如人意。随着对肺癌的治疗方法不断提高与发展，其中受到关注的是非小细胞肺癌表皮生长因子分子的靶向治疗，疗效为明显［1］。本文旨在介绍EGFR基因的基本结构及其表达意义、检测方法、转移灶中的突变状态、EGFR抑制剂及其在非小细胞肺癌治疗中的疗效及意义。
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E GF R－TKI联合化疗治疗E GF R－TKI获得性耐药的晚期非小细胞肺癌的临床分析
目的：探讨EGFR－TKI耐药的晚期非小细胞肺癌的有效治疗方案。方法：收集2013年1月至2014年1月该院EGFR－TKI获得性耐药的晚期非小细胞肺癌患者。随机分为：30例研究组（接受化疗联合EGFR－TKI）和30例对照组（接受单纯化疗）。结果：（1）两组治疗有效率、总生存期比较有差异（P＜0．05）。结论：EGFR－TKI联合化疗疗效肯定。
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EGFR －TKI治疗 EGFR 突变的 IV期 NSCLC 的临床观察
目的：回顾性分析EGFR－TKIs治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的临床资料和疗效、生存情况，探索影响疗效和预后的相关因素。方法收集65例福建省肿瘤医院2012年2月至2015年2月诊治的口服EGFR－TKI治疗的EGFR敏感突变的晚期（Ⅳ期）非小细胞肺癌患者的临床资料，分析其与EGFR－TKI的疗效关系。结果65例患者中，ORR 69．2％，DCR 96．9％。不同临床特征的各亚组间ORR率及DCR率差异无统计学意义。全组患者的中位PFS和中位OS分别为11．0月、28．0月。多因素回归分析显示：ECOG评分、基因突变类型（19del／L858R）为PFS的影响因素，ECOG评分为影响OS的独立因素。结论（1）EGFR－TKI治疗EGFR敏感突变的不同临床特征的患者均可获益，近期有效率及疾病控制率没有差别；（2）ECOG评分是影响PFS及OS的重要影响因素；（3）不同突变类型影响PFS（TKI）时间，19DEL突变者PFS优于L858R突变者。
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非小细胞肺癌骨转移患者用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的预后因素分析
目的:分析影响应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌骨转移患者预后的相关临床因素.方法:回顾分析复旦大学附属中山医院和同济大学附属上海市肺科医院2009年1月-2010年12月应用EGFR-TKI治疗的132例非小细胞肺癌骨转移患者临床资料,用卡普兰-迈耶统计法估计患者1、2年生存率,单因素分析(Log-rank检验)筛选影响患者预后的风险因素,用Cox多因素分析模型进一步确认独立风险因素.结果:132例患者中位生存期15.9个月,1年、2年生存率分别为63.9％、41.5％.单因素分析显示:女性、不吸烟者、血白蛋白值正常者中位生存期显著延长(P＜0.05).多因素分析显示:血白蛋白值是影响患者生存的独立预后因素.结论:对于女性、不吸烟的非小细胞肺癌骨转移患者,应用EGFR-TKI治疗有延长中位生存期的趋势,血白蛋白值低是影响预后的不利因素.
