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EGFR突变在非小细胞肺癌患者治疗应用中的研究进展
肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80％.基于表皮生长因子受体(EGFR)而研发的靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)很大程度上改善了NSCLC患者的治疗效果,在临床上得到广泛的应用.而EGFR突变会使患者获得耐药性,干扰治疗.因此,对于EGFR突变的检测成为研究EGFR靶向药物治疗的热点.
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CCR4在肺腺癌中的表达与临床病理特征及预后的关系
目的 探讨CCR4在肺腺癌组织中的表达与临床病理特征及预后的关系.方法 收集肺腺癌手术存档资料629例,癌旁正常肺组织50例和肺炎性假瘤样增生组织50例作为对照,采用免疫组化法检测肺腺癌及对照组织中CCR4的表达情况.采用实时荧光PCR法对629例肺腺癌患者进行EGFR 18-21外显子基因突变检测,并进行随访.结果 ①CCR4在肺腺癌组织中的表达高于癌旁正常肺组织及肺炎性假瘤样增生组织,差异显著(P＜0.05);②CCR4的表达与患者TNM分期、淋巴结转移、病理分级、肿瘤大小、EGFR突变、胸膜受侵均有相关性(P＜0.05);③经Kaplan-Meier生存分析结果显示,肺腺癌患者12、24、36个月的累积生存率,CCR4高表达组明显低于低表达组(P＜0.05);经COX多因素生存分析结果显示,患者CCR4的高表达、病理分级高级别组是肺腺癌患者生存状况的独立危险因素(P＜0.05).结论 CCR4在肺腺癌组织中的表达高于癌旁及炎性假瘤样增生组织,其表达与患者TNM分期、淋巴结转移、病理分级、肿瘤大小、EGFR突变、胸膜受侵均有关.CCR4高表达患者生存率低,CCR4是肺腺癌患者生存状况的独立危险因素.
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EGFR外显子19、21突变等位基因特异性PCR检测方法的建立
目的 建立一种人表皮生成因子受体(EGFR)外显子19、21突变等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)检测方法.方法 根据EGFR外显子19、21野生型和突变型设计特异性引物,提取健康人和非小细胞肺癌患者血中有核细胞的基因组DNA作为模板,采用等位基因特异性聚合酶链式反应扩增EGFR外显子19、21突变基因.结果 特异性引物可以扩增EGFR外显子19缺失突变的2种类型和外显子21的错义突变.结论 等位基因特异性PCR法可以用于检测人EGFR外显子19、21突变.
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EGFR突变型转移性非小细胞肺癌的靶向治疗疗效及安全性
目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)突变型转移性非小细胞肺癌的靶向治疗疗效及安全性.方法选取80例EGFR突变型转移性非小细胞肺癌患者为研究对象,根据治疗方法的不同将患者分为观察组和对照组,每组各40例.对照组采用放射治疗,观察组采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼联合放疗治疗,随访5～25个月,比较两组患者治疗4周后的疗效、治疗过程中的不良反应及随访结束时的生存情况.结果治疗4周后,观察组患者的治疗有效率和疾病控制率高于对照组(57.5％vs 35.0％,82.5％vs 62.5％),差异均有统计学意义(P﹤0.05).两组患者的不良反应均以1～2级为主,观察组患者的不良反应发生率为90.0％(36/40),与对照组的85.0％(34/40)比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).观察组与对照组患者的中位生存时间分别为15.2个月(95％CI:12.357～18.697)和12.1个月(95％CI:9.354～15.652),差异有统计学意义(χ2=5.026,P=0.025).结论对于EGFR突变型转移性非小细胞肺癌,EGFR-TKI靶向治疗可以提高疗效,延长患者的生存时间.
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EGFR突变与肺癌伴恶性胸腔积液患者生物学行为的相关性研究
目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因突变与肺癌伴恶性胸腔积液患者生物学行为之间的关系.方法 选取肺癌患者100例,其中伴恶性胸腔积液者43例作为观察组,不伴胸腔积液者57例作为对照组,观察两组患者EGFR基因突变情况.结果 观察组EGFR总突变率为72.09%,高于对照组的19.30%(P﹤0.05);观察组高分化、中分化和低分化患者的EGFR突变率分别为69.23%、71.43%和77.78%,均高于对照组高分化、中分化和低分化患者(P﹤0.05);不同性别、年龄、吸烟情况及分化程度的观察组患者EGFR基因突变率比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05);胸腔积液与活检组织标本EGFR基因检测结果的Kappa值为0.466(P﹤0.05),一致性中等.结论 肺癌伴恶性胸腔积液患者EGFR突变率较高,但EGFR突变与肺癌伴恶性胸腔积液患者的性别、年龄、吸烟情况及分化程度无关.
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晚期肺腺癌EMT和EGFR突变状态的关系及其对吉非替尼治疗疗效的影响
目的：探讨晚期肺腺癌上皮间质转化（EMT）与表皮生长因子（EGFR）突变的关系及其对吉非替尼治疗敏感性的关系。方法通过检测78例晚期肺腺癌EGFR突变情况和E-cadherin/β-catenin表达情况，对EGFR突变的晚期肺腺癌患者一线使用吉非替尼，EGFR未突变的晚期肺腺癌一线化疗失败后二线使用吉非替尼治疗，观察吉非替尼治疗的疗效和无进展生存时间（PFS）。结果晚期肺腺癌EGFR突变患者E-cadherin表达高于EGFR未突变患者。EGFR突变且E-cadherin/β-catenin阳性表达者疾病控制率（DCR）略高于异常表达者，虽差异无统计学意义，但EGFR突变同时E-cadherin/β-catenin阳性表达者显示了更长的PFS。EGFR未突变的晚期肺腺癌二线吉非替尼治疗患者临床获益率低。结论晚期肺腺癌患者EGFR突变者常伴随E-cadherin高表达，同时存在EG-FR突变和E-cadherin/β-catenin高表达者显示更长的PFS；不建议EGFR未突变的晚期肺腺癌病例二线使用吉非替尼。
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食管癌外周血及肿瘤组织的EGFR突变的检测及意义
目的：分析食管癌患者外周血及肿瘤组织EGFR突变与临床特征关系，探讨外周血及肿瘤组织中EG-FR突变的一致性，进一步分析EGFR-TKI治疗外周血和肿瘤组织中EGFR突变与临床疾病控制率之间的关系，进一步探讨EGFR突变与吉非替尼或者厄洛替尼临床疗效监测中的应用价值。方法采用RT-PCR检测112例食管癌患者外周血和87例食管癌患者肿瘤组织中EGFR突变，其中47例外周血和肿瘤组织配对检测。分析外周血和肿瘤患者组织中EGFR突变与临床特征的关系及两者EGFR突变的一致性。采用EGFR-TKI治疗外周血和肿瘤组织中EGFR突变，评价EGFR突变与吉非替尼或者厄洛替尼临床疗效的关系。结果 EGFR突变在鳞癌组明显高于非鳞癌组（P﹤0.05）；肿瘤组织和外周血同时EGFR突变的有11例，且突变位点一致，检测到的EGFR状态以肿瘤组织为标准，两者突变一致性达到73.33%；外周血和肿瘤组织中EGFR突变的患者接受TKI的疾病控制率明显高于EGFR野生型患者（P﹤0.01）。结论食管癌外周血和肿瘤组织EGFR突变与临床特征的关系与鳞癌密切相关；食管癌外周血和肿瘤组织EGFR突变的一致性较高；EGFR-TKI分子靶向治疗外周血和肿瘤组织中EGFR突变的疗效显著。
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2011年非小细胞肺癌研究进展
回首2011年,在肺癌领域的我们收获颇丰,靶向治疗特别是新型靶向药物的研究、生物标志物分析以及与疾病相关的基因研究仍是目前的研究热点.基于分子分型的研究硕果累累,影响和改变着我们的治疗理念与临床实践.
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EGFR突变肺腺癌脑转移患者TKI治疗联合WBRT临床意义
目的 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变肺腺癌脑转移患者脑转移治疗模式为目前研究热点问题之一,本研究旨在比较EGFR突变肺腺癌脑转移患者应用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibi-tor,TKI)联合全脑放疗(whole brain radiation therapy,WBRT)和单纯TKI治疗的疗效.方法 收集河北医科大学第四医院2010-01-01-2016-06-30 EGFR突变肺腺癌脑转移患者99例,其中TKI联合WBRT治疗组28例(19外显子缺失突变14例,21外显子点突变14例),单纯TKI治疗组71例(19外显子缺失突变38例,21外显子点突变33例);采用Kaplan-Meier法进行生存分析,Log-rank检验及Cox回归风险模型进行预后因素分析.结果 (1)全组中位生存时间24个月(95％CI:18.4～29.6个月),全组1年、2年总生存(overall survival,OS)为79.3％、48.7％,全组1年、2年脑转移后生存(overall survival-brain metastases,OS-BM)为73.7％、41.7％.中位颅内局控时间29个月(95％CI:21.4～36.6个月),1年、2年无颅内进展生存(intracranial progression-free survival,iPFS)为79.1％、61.3％.中位颅外控制时间13个月(95％CI:9.6～16.4个月),1年、2年无颅外进展生存(extracranial progression-free survival,ePFS)为54.9％、26.6％.(2)TKI联合WBRT组和单纯TKI组2年OS-BM为52.5％ 和35.6％,χ2=1.003,P=0.317;2年iPFS为83.2％和49.7％,χ2=4.026,P=0.045;2年ePFS为33.7％和22.7％,χ2=0.194,P=0.660.19外显子缺失突变患者应用TKI联合WBRT组颅内局部控制获益,χ2=4.500,P=0.034.(3)全组iPFS多因素分析提示吸烟患者(HR=5.220,P=0.001)、单纯TKI治疗(HR=3.378,P=0.017)、针对脑转移化疗(HR=3.005,P=0.008)、非首诊脑转移(HR=6.465,P=0.001)、多发脑转移(HR=2.885,P=0.030)是独立预后不良因素.全组OS-BM多因素分析提示脑转移时颅外转移器官数目≥4个是独立预后不良因素,HR=3.020,P<0.001.结论 EGFR突变肺腺癌脑转移患者TKI联合WBRT比单纯TKI治疗颅内病灶控制率提高,加入WBRT能够改善颅内无疾病进展生存,但未改善总生存率和颅外无进展生存.
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EGFR酪氨酸激酶区域突变对NSCLC放疗敏感性影响的初步研究
目的:探讨非小细胞肺癌(NSCLC)组织中表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶区域突变能否影响放射治疗疗效.方法:选取野生型EGFR和突变型EGFR细胞株A549和H1975,分别进行不同剂量的X射线照射后,用克隆细胞计数的方法计算细胞生存分数(SF),并采用SPSS 13.0软件按线性二次模型拟合细胞存活曲线,计算α/β值.免疫荧光技术观察磷酸化H2AX(γH2AX)焦点数的变化,推测DNA双链断裂后修复动力学.结果:H1975及A549细胞SF2值分别为0.62和0.89,α/β分别为4.00和0.19.H1975细胞SF2较A549小,差异有统计学意义,P＜0.05;但α/β值较大,差异有统计学意义,P＜0.05.2种细胞株在照射4 Gy后15 min开始出现γH2AX焦点数增多,但是H1975细胞株较A549多,于3h时保持约70％,24 h时仍有约25％,而A549细胞株在照射后3h消失接近90％.结论:NSCLCEGFR酪氨酸激酶区域突变能增加放射敏感性,可成为预测放射治疗疗效的一个指标.
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二代测序技术指导NSCLC进展后后续治疗的临床观察
1 病例报告病例1:患者男,37岁,2015-04-19因“胸闷4d,加重伴呼吸困难1d”就诊于吉林省前卫医院门诊,肺CT检查示左侧大量胸腔积液.为求进一步诊治于2015-04-20就诊于吉林大学第一医院,门诊以“胸腔积液待查”收入院.既往史:体健,否认吸烟史.查体:左侧第6肋间以下叩诊浊音,触诊语音震颤减弱,听诊呼吸音消失,双肺未闻及干湿罗音.肺部CT检查示,左侧上叶病灶大小约2.5 cm×3.4 cm,左肺大量胸腔积液,引流液为血性;颅脑CT检查提示脑转移,骨扫描检查提示左第2肋骨放射性增高伴骨质破坏,考虑伴有骨转移,其余部位无转移(图1).3次胸水脱落细胞学检查均找到腺癌细胞,胸水检测结果显示,EGFR基因第21外显子点突变(L858R).根据国际肺癌研究协会2009年第七版分期标准,诊断为左肺上叶腺癌T2aN0M1(Ⅳ)期,EGFR突变:21-L858R.
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后非小细胞肺癌治疗方案选择
目的：介绍表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后治疗方案的选择依据及优势。方法：根据近年来的相关文献和指南进行综述，对EGFR-TKI耐药后治疗方案的适用人群及临床疗效进行综述。结果和结论：EGFR活性突变的非小细胞肺癌已经成为一种特殊的临床疾病，EGFR-TKI已经作为晚期患者的一线治疗首选方案，中位进展时间为11~14个月。对于EGFR-TKI耐药后的机制及治疗方案的研究是本领域的热点。已经发现耐药机制有EGFR 的二次突变（T790M突变）、c-Met的扩增、激活途径的改变（IGF-1，HGF，PI3CA，AXL）、转化为间充质细胞或出现小细胞特征以及肿瘤的异质性等，针对相应耐药机制的药物正在研究中。对在新药物没有临床应用之前，有几种治疗方案可供选择。
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非小细胞肺癌术后辅助EGFR-TKI的治疗进展
早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)术后含铂两药的辅助化学药物治疗(以下简称化疗)可以改善患者的生存时间,但是化疗已经进入平台期.大量的随机对照临床试验已经证实有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinasc inhibitor,TKI)能显著改善EGFR突变NSCLC患者的生存,但其在早期NSCLC中的作用还没有明确.所以本文对近几年EGFR-TKI作为NSCLC的辅助治疗进行了综述.
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不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR-TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响
目的 探讨不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR-TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响.方法方便收集2015年2月—2017年2月该院100例非小细胞肺癌脑转移患者的临床资料.根据患者EGFR突变状态分为突变阳性组和突变阴性组.上述患者治疗方案为厄洛替尼片口服、辅助全脑放疗联合对症治疗.对比突变阳性组和突变阴性组实体瘤客观疗效;两组1年生存率和2年生存率;两组无进展生存期;分析影响非小细胞肺癌脑转移患者无进展生存期的因素.结果突变阳性组客观疗效(56％)明显高于突变阴性组(26％),结果比较差异有统计学意义(x2=5.371,P<0.05);突变阳性组1年生存率和2年生存率明显高于突变阴性组,两组分别为(92％、56％)、(66％、26％),结果比较差异有统计学意义(x2=6.288,7.281,P<0.05);COX回归模型提示年龄、EGFR突变、颅外肺部病灶是否控制为影响非小细胞肺癌脑转移患者无进展生存期的因素.结论EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移者接受EGFR-TKIs药物治疗后比EGFR突变阴性者有更好的疗效及生存期,影响非小细胞肺癌脑转移患者预后的因素有年龄、EGFR突变、颅外肺部病灶.
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气管内超声引导下经支气管针吸活检在胸部恶性疾病诊断和肺癌个体化治疗中的价值
目的 评价气管内超声引导下经支气管针吸活检(endobronchial ultrasound-guided transbronehial needle aspiration,EBUS-TBNA)在胸部恶性疾病诊断和指导肺癌个体化治疗中的应用价值.方法 回顾性分析2012年5月—2015年12月期间91例纵隔或肺门淋巴结肿大伴或毗邻气道的肿块的胸部恶性疾病患者EBUS-TBNA的诊断结果和24例患者EBUS标本的EGFR突变检测结果.结果 共对227个纵隔、肺门淋巴结和23个肿块实施TBNA.4R和7组是常受累的纵隔淋巴结;经EBUS-TBNA确诊86例,诊断恶性胸部疾病总体敏感度为94.5％,特异度为100.0％,准确度为94.5％.确诊病例中肺腺癌、小细胞癌、鳞癌和无法分型的非小细胞肺癌分别占确诊总例数的54.7％ (47/86)、26.7％ (23/86)、8.1％ (7/86)和5.8％ (5/86).宫颈癌、结肠癌和食管癌和肾癌纵隔淋巴结转移各1例;超声图像分析表明:类圆形淋巴结[长短径之比(L/S) ＜1.5]、不均质回声、边界清晰、中央淋巴门结构消失和不规则血供在恶性病变中是常见征象;EBUS-TBNA标本EGFR敏感突变率为70.8％,病理标本和液基细胞标本EGFR突变阳性率差异无统计学意义(x2=0.509 1,P=0.47);本组共17例轻微不良反应,均对症治疗后缓解或自行缓解.结论 EBUS-TBNA操作简单、安全性高,对胸部恶性疾病的诊断和指导肺癌的个体化治疗有重要应用价值.
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吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌老年患者的临床研究
目的 探讨吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)老年患者的疗效和安全性.方法 采用吉非替尼(250mg/d)对25例65岁以上的ⅢB-Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者进行一线治疗,直至病变进展或出现不可耐受的不良反应,观察其疗效及安全性.结果 治疗有效率为72.0％(18例),疾病控制率84.0％(21例).中位PFS为12.5个月(95％CI:11.3～13.7),1年生存率为76.0％.常见的不良反应为皮疹(48.0％)、腹泻(32.0％)和转氨酶升高(28.0％),多为轻度.结论 对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌老年患者,吉非替尼治疗有效且安全,值得临床推广.
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厄洛替尼治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌临床疗效分析
目的 分析厄洛替尼治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌临床疗效.方法 选取2012年12月～ 2015年12月在笔者医院住院治疗的97例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行研究,所有患者经DNA直接测序法和ARMS方法对EGFR基因突变情况进行检查,并将其分为EGFR野生型组和突变型组,并比较厄洛替尼对两组患者的临床治疗效果.结果 EGFR突变型组患者近期临床治疗效果均显著高于野生型组(P＜0.05);突变型组患者中位生存期和总生存期等明显高于野生型组患者(P＜0.05);突变型组患者不良事件包括腹泻13例,皮疹7例,野生型组患者不良事件包括腹泻12例,皮疹17例,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 厄洛替尼在治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者方面其临床效果较好,且不良反应较轻,EGFR基因检测可为临床治疗提供参考依据.
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Ki-67与非小细胞肺癌患者EGFR突变的关系及其对预后的影响
目的 探讨Ki-67LI值与非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的关系及预测价值,分析Ki-67LI值对非小细胞肺癌患者生存期的影响.方法 回顾性分析武汉大学人民医院2015年7月～2016年7月经病理证实为非小细胞肺癌患者并行EGFR突变检测的共100例,分析Ki-67LI值与EGFR突变关系及其与患者预后的关系.结果 行EGFR突变检测共100例,其中发生突变共57例,突变率为57％.女性、非吸烟以及病理类型为腺癌的患者更容易出现EGFR突变(P＜ 0.01),EGFR突变情况与Ki-67有关,Ki-67LI值升高更易出现在EGFR突变阳性患者中(P＜0.05),并且Ki-67LI值是影响非小细胞肺癌患者预后的独立因素(OR=2.503;95％CI:1.077～5.815;P=0.033).结论 Ki-67LI值可以预测非小细胞肺癌患者的预后,并且与非小细胞肺癌患者EGFR突变相关.
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吉非替尼与化疗治疗EGFR突变非小细胞肺癌的疗效比较
目的：探讨吉非替尼与化疗治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的疗效。方法收集本院肿瘤内科2008年1月至2012年1月病例资料完整，确定存在EGFR突变的患者49例。根据治疗方法分为吉非替尼组和化疗组。采用Kaplan-Meier进行单因素分析，比较2组药物的PFS及生存期。结果发现吉非替尼治疗的患者PFS为（10.2±1.8）个月，标准化疗组的PFS为（6.4±2.7）个月，差异具有统计学意义（P<0.05）。而吉非替尼治疗的患者生存期为（24.5±4.9）个月，标准化疗组的生存期为（22.7±3.6）个月，2组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论吉非替尼组生存时间长于标准化疗组，并且随着分子靶向治疗的发展及多种靶向药物的广泛应用，肿瘤个体化治疗将会成为这个时代的主题，为肿瘤患者带来福音。
