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结直肠癌中DPYD基因变异的研究进展
5-氟尿嘧啶(5-Fu)目前已成为结直肠癌辅助化疗的首选药物,80％以上的5-Fu都是由二氢嘧啶脱氢酶(DPD)代谢降解的.当编码DPD的基因即DPYD基因突变导致DPD部分或完全缺陷时,可引起5-Fu不良反应,包括腹泻、口腔炎、手足综合征及神经毒性等.文章就DPYD基因变异的研究背景、研究现状及对临床的指导意义作一综述.
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DPYD*2A、c.2846A＞T和*13基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性反应相关性的Meta分析
目的:系统评价患者采用氟尿嘧啶类药物为基础化疗方案时出现3级以上的毒性反应与DPYD* 2A、c.2846A＞T和* 13基因多态性的关系,期望为其个体化用药提供证据.方法:计算机检索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、Clini-cal Trials、CNKI、CBM、万方和维普数据库,查找关于氟尿嘧啶类药物的毒性与DPYD* 2A、c.2846A＞T和*13基因多态性的关系的临床研究,检索时限均从建库截至2016年1月18日.对符合条件的研究,由2位研究者按照纳入和排除标准,独立筛选文献、提取资料、评价文献质量,并交叉核对后,采用RevMan 5.2和Stata 12.0软件进行Meta分析.结果:共纳入19篇文献,包括19个研究(n=9 133);结果显示,与野生型相比,DPYD* 2A、c.2846A＞T和*13三个位点的突变者服用氟尿嘧啶类药物发生3级以上毒性反应的风险明显较高(P＜0.05).结论:对于应用氟尿嘧啶类药物为基础化疗的肿瘤患者,建议用药前先检测DPYD* 2A、c.2846A＞T和*13基因型,若患者该基因发生突变,建议适当减少给药剂量或换用其他药物.
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重庆地区5-氟尿嘧啶代谢相关酶的基因多态性分布
目的 分析5-氟尿嘧啶(5-Fu)代谢相关酶二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)、胸苷酸合成酶(TS)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性位点在重庆地区肿瘤患者中的分布特点,为临床提供预测5-Fu疗效及不良反应的遗传学依据.方法 采用PCR产物直接测序法分别检测重庆地区60例肿瘤患者DPYD IVSI4+1位点、TS3'-UTR位点以及MTHFR C667T和A1298C的基因型.结果 (1)60例肿瘤患者中DPYD IVSI4+1位点均为G/G基因型,未检测出可引起5-Fu相关毒性的G/C和C/C基因型;(2)TS 3'-UTR+6/+6bp、+6/-6bp,-/-6bp基因型分布概率分别是1.6%(1/60)、61.7%(37/60)和36.7%(22/60);(3)MTHFR的C667T位点C/C、C/T、T/T基因型分布概率分别是33.3%(20/60)、61.7%(37/60)和5%(3/60);A1298G位点A/A、A/C、C/C基因型分布概率分别是63.3 0A(38/60)、36.7%(22/60),C/C基因型0.1%.结论 重庆地区肿瘤患者DPYD IVSI4+1位点以G/G基因型为主,提示5-Fu对该地区肿瘤患者的毒性较弱;TS3'UTR、MTHFR的C667T和A1298G位点基因多态性分布与国内其他地区相似,结果提示5-Fu对重庆地区患者有效性中等.肿瘤患者好采用联合化疗制定个体化治疗方案,从而达到佳治疗效果.
关键词： 基因多态性 5-氟尿嘧啶(5-Fu) DPYD TS MTHFR -
DPYD、TYMS及MTHFR基因表达与直肠癌放化疗敏感性的关系
目的:探讨直肠癌中DPYD、TYMS及MTHFR基因表达与直肠癌放化疗敏感性和毒副反应的关系,为临床优化治疗方案和预后评估提供依据.方法:选择40例Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者为研究对象,均给予三维适形或调强放疗:DT 50Gy/25f,于放疗第一天开始口服替吉奥胶囊,60mg/(m2·d)连服2周,停药1周为一个周期,连续用药2个周期,于放化疗结束后6-8周进行手术.每例患者分别于放化疗前和术前行腔内超声检查,评估并比较近期疗效和毒副反应情况,进行术前再次分期,与放化疗前的分期进行对比,同时作为术后病理分期的对照.每例患者均采用DNA-液相芯片法检测DPYD、TYMS及MTHFR基因mRNA表达水平,分析其与疗效和毒副反应的关系.结果:DPYD阳性患者和阴性患者治疗的总有效率差异无统计学意义(P＞ 0.05);DPYD阳性患者各类毒副反应的发生率均显著低于DPYD阴性患者,差异均有统计学意义(P＜O.05).TYMS阳性患者治疗的总有效率显著低于阴性患者;各类毒副反应的发生率均显著高于TYMS阴性患者,差异均有统计学意义(P＜0.05).MTHFR阳性患者治疗的总有效率显著低于阴性患者,差异有统计学意义(P＜0.05);MTHFR阳性患者和阴性患者各类毒副反应的发生率差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:TYMS、MTHFR基因表达与近期疗效具有一定的相关性,二者的低表达患者给予替吉奥术前同步放化疗治疗的疗效更好;DPYD、TYMS基因表达与毒副反应具有相关性,DPYD的低表达或TYMS的高表达患者应用替吉奥术前同步放化疗治疗,其各种毒副反应的发生率更高.
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应用质谱技术检测结肠癌细胞DPYD和MTHFR基因单核苷酸多态性
目的:检测结肠癌细胞株中两种代谢相关基因DPYD和MTHFR的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs).方法:培养HT-29及Lovo两株结肠癌细胞,分别提取基因组DNA,PCR扩增DPYD和MTHFR基因相应目的片段,采用基于基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术进行DPYD因rs1801159(A/G)、rs1801160(G/A)、rs17376848(A/G),MTHF基因rs1801131 (A/C)、rs1801133 (C/T)、rs2274976 (G/A)的SNPs位点检测.结果:两种细胞的DPYD基因3个位点rs1801159、rs1801160及rs17376848基因型均为野生纯合型,即A/A、G/G及A/A型.HT-29细胞MTHFR基因rs1801131和rs1801133、rs2274976位点基因型分别为A/C、C/T杂合子和G/G纯合子,而Lovo细胞此3个位点依次为A/A、T/T纯合子和G/A杂合子.结论:本实验中HT-29及Lovo两种细胞株的DPYD基因所测3个SNP位点基因型均相同,而这两种结肠癌细胞株MTHFR基因所测的各SNP位点基因型均不相同.
