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左旋四氢巴马汀和左旋千金藤啶碱对吗啡处理大鼠相关脑区神经胶质纤维酸性蛋白的影响
目的:研究慢性吗啡处理大鼠相关脑区神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的改变,以及左旋四氢巴马汀和左旋千金藤啶碱的干预作用.方法:以剂量递增给药方式建立吗啡慢性依赖模型后分别给予左旋四氢巴马汀、左旋千金藤啶碱和等体积蒸馏水(作为自然戒断组)治疗30 d.制备相关脑区的冰冻切片,进行GFAP的免疫组织化学染色,测定阳性细胞的平均吸收度.结果:自然戒断组大鼠前额叶皮质、伏隔核壳区、海马CA1区、黑质、杏仁核的GFAP表达与正常对照组无显著差异,但中脑腹侧背盖区(VTA)GFAP表达较正常对照组显著升高.左旋四氢巴马汀及左旋千金藤啶碱组大鼠脑VTA区GFAP表达较自然戒断组均显著降低,且可达到正常水平.结论:GFAP表达持续升高反映吗啡处理对VTA区的损伤,左旋四氢巴马汀及左旋千金藤啶碱可以使GFAP表达恢复正常,可能是它们对成瘾药物的精神依赖性有干预作用的机制之一.
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左旋千金藤啶碱在活体大鼠体内代谢过程的可视化PET/CT显像研究
目的 探索通过PET/CT显像将中药有效成分在体内的代谢过程变成可视的图像,并通过图像对其进行定量分析的可行性.方法 以延胡索的有效成分左旋千金藤啶碱(L-SPD)作为研究对象.使用正电子核素11碳(11C)标记L-SPD,在热室内化学合成11C-L-SPD.SD大鼠戊巴比妥钠麻醉后固定于木板上,尾iv 37 MBq 11C-L-SPD.分别于注射后5、15、30、45、60、90 min行PET/CT显像.使用工作站获得脑、心脏、肺脏、肝脏、肾脏、肠腔、膀胱的放射性容积分布比值(distributionvolume ratios,DVR).结果 PET/CT显像显示在5min时11C-L-SPD在肝脏、肾脏分布多,心脏、肺、脑可见放射性分布.肝、肾是11C-L-SPD的主要代谢及排泄器官,肝、肾、肠腔、膀胱在5min DVR分别为(1.37±0.42)％、(1.10±0.19)％、(0.89±0.18)％、(0.97±0.11)％,90 rmin分别为(0.65±0.11)％、(0.54±0.05)％、(5.49±1.44)％、(9.86±1.88)％.结论 PET/CT显像可以直观、动态地观察L-SPD在活体内的分布及代谢特点,有望用于其他中药有效成分的活体显像研究.
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左旋千金藤啶碱治疗帕金森病
目的:验证左旋千金藤啶碱(SPD)治疗帕金森病.方法:19例帕金森病患者口服SPD片剂(每片25mg),每日3次,每次1片,1周后加量到2片,每日3次.用改良Webster评分法评价治疗6周的疗效.结果:19例患者治疗后评分改善,其中行动时上肢摆动、震颤、面容、言语等症状均有改善.结论:SPD未达到卫生部新药评价的有效要求,故单用SPD治疗PD无效.
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左旋千金藤啶碱与奋乃静治疗精神分裂症双盲比较
目的:研究左旋千金藤啶碱(SPD)特有的D1受体激动-D2受体阻滞双重作用对精神分裂症的治疗效果.方法:住院病人61例随机分为SPD组和奋乃静组的双盲对照研究.SPD组(n=31)服用SPD 225～625 mg·d-1,奋乃静组(n=30)服用奋乃静16～44 mg·d-1,分别为8 wk.结果:SPD组完全缓解率为71 %(22/31),奋乃静组为50 %(15/30);显著进步分别为10 %(3/31),23 %(7/30).SPD组的有效率为80 %,奋乃静组为73 %.SPD组的简明精神病量表(BPRS)疗效在2, 4 wk时显著强于奋乃静组(P<0.05).SPD组的阴性症状评定量表(SANS)和阳性症状评定量表(SAPS)疗效显著强于奋乃静组(P<0.05).SPD组的治疗作用显效快.SPD组无锥体外系不良反应,SPD组的TESS总分低于奋乃静组(P<0.05).结论:SPD对精神分裂症有疗效,出现快,对阳性和阴性症状疗效优于奋乃静,无锥体外系不良反应.
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左旋千金藤啶碱D1激动-D2阻滞作用引起伏核双相放电活动的电生理研究
为确定左旋千金藤啶碱(SPD)对中脑边缘DA神经系统的作用特性, 本研究采用细胞外记录的电生理学方法, 观察微电泳和尾静脉给药对6-OHDA损毁及未损毁大鼠的伏核(NAc)单位放电的影响.结果显示: SPD累积给药(0.02～2 mg/kg, iv)可诱发NAc神经元双相放电特征, 即小剂量抑制、大剂量兴奋.预先给予D2受体拮抗剂spiperone, SPD则仅产生兴奋效应, 并被D1拮抗剂SCH-23390所翻转或阻断, 提示SPD对NAc神经元放电有D1激动特性.另一方面, 大剂量SPD完全翻转D2激动剂LY-171555和D1/D2混合型激动剂阿朴吗啡对NAc神经元的抑制作用, 表明SPD还具有D2受体的阻滞特性.与静脉给药不同, NAc内微电泳SPD (30 mmol/L, 20～80 nA)很难诱发该神经核的兴奋或抑制性放电, 而微电泳D1激动剂SKF-38393能产生明显的放电抑制效应.然而, 在6-OHDA损毁大鼠, 微电泳SPD可使绝大多数NAc神经元(91%)放电抑制, 并为D1阻滞剂SCH-23390所完全拮抗, 而不受D2阻滞剂spiperone的影响.以上结果表明, SPD对NAc神经元活动具有‘D2阻滞-D1激动'的双重药理作用特性, 后者与SPD作用于mPFC的D1受体有密切关系, 这有利于治疗精神分裂症.
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左旋千金藤啶碱D1激动作用增加6-OHDA损毁大鼠的DARPP-32磷酸化效应
为了进一步阐明SPD对大鼠纹状体突触后D1受体的激动作用特性,本文应用反磷酸化在体内测定及放射配体结合方法,分别观察SPD对6-OHDA损毁大鼠纹状体DARPP-32体内磷酸化作用及突触后D1受体密度的影响.结果表明:皮下给予SPD(20,40 mg/kg,21 d),损毁侧纹状体DARPP-32体外[32P]的掺入量较健侧下降50%(P<0.01).换言之,损毁侧纹状体内DARPP-32的磷酸化程度增加了.然而,SPD使损毁导致D1受体上调的作用减弱(Bmax 从385.0±26.1 fmol/mg 降至319.7±20.1 fmol/mg水平).因此,SPD激动D1受体,使6-OHDA损毁大鼠纹状体内DARPP-32磷酸化作用加强,而受体密度减少.这是SPD调节脑内D1受体信号转导功能的重要机制.
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11C-[2-甲氧基]-左旋千金藤啶碱的制备及生物学评价
目的 探讨合成11C-[2-甲氧基]-左旋千金藤啶碱(11C-M-l-SPD)的方法及其在大鼠体内的生物学分布.方法 使用11C-三氟甲基磺酰甲烷(CH3-triflate)进行11C标记M-l-SPD,采用“反应瓶”法制备11C-M-l-SPD.SD大鼠25只,均为雄性,使用随机数字法将其分为5组,经尾静脉注入11C-M-l-SPD0.2ml (22.2 MBq),分别于5、15、30、60和90 min后断头处死,取出肺、心、肝、脾、胃、肠、肾、肌肉、脑等组织器官.于上述时间点取出脑额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑、海马、纹状体、丘脑、脑干,测质量.用γ计数仪测定各组织放射性计数,计算湿组织％ID/g.采用SPSS 15.0软件进行方差分析.结果 11C-M-l-SPD放化合成时间约为15 min,时间校正后放化产率为16％～34％;11C-M-l-SPD注射液为无色,pH值约为6.5,放化纯大于95％.11C-M-l-SPD在体内吸收迅速,分布广泛,以肝、肾、心、脑、肺分布多.静脉注入11C-M-l-SPD 5 min后在各组织内放射性分布达到高峰,5min后各组织呈明显下降趋势,给药后60 min,各脏器内放射性明显下降.11C-M-l-SPD主要经肝、肾代谢,肝、肾组织在注药后5 min放射性分布分别为(1.484±0.350)％ID/g和(1.323±0.153)％ID/g,90 min分别为(0.478±0.039) ％iD/g和(0.394±0.165)％ID/g.在胃、脾、肠、肌肉等组织放射性分布较少.各脑区内放射性分布5 min达到高峰,各脑区放射性分布差异无统计学意义(F=0.054、0.690、0.333、0.487和0.686,P均＞0.05).结论 使用11C模块自动化制备11C-M-l-SPD简便快速,有望用于l-SPD的活体PET显像.
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左旋千金藤啶碱抑制Tau蛋白过度磷酸化改善帕金森病认知症状的相关机制研究
目的 探讨左旋千金藤啶碱改善帕金森病(Parkinson disease,PD)认知症状的功能与Tau蛋白磷酸化程度之间的关系.方法 将150只大鼠随机分为空白对照组、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride,MPTP)组及给药组,每组50只.用MPTP建立PD大鼠模型.先测定各组大鼠的体质量,然后通过水迷宫对大鼠的逃避潜伏期、游泳时间百分比以及海马锥体细胞顶树突分支数目和直径进行比较.对大鼠海马神经元进行采集,通过酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法对Tau蛋白的磷酸化程度进行计算.后对大鼠的海马组织进行采集,利用流式细胞仪对大鼠海马神经元的凋亡率进行测定.结果 与对照组相比,MPTP组的体质量、游泳时间百分比、锥体细胞顶树突分支数目、海马P-Tau蛋白表达明显降低(P＜0.05),逃避潜伏期明显延长(P＜0.05),脑外伤海马神经元细胞的凋亡率明显升高(P＜0.05);与MPTP组相比,给药组体质量、游泳时间百分比、锥体细胞顶树突分支数目、海马P-Tau蛋白表达明显升高(P＜0.05),逃避潜伏期、脑外伤海马神经元细胞的凋亡率明显降低(P＜0.05).结论 左旋千金藤啶碱对PD模型大鼠具有保护作用,抑制Tau蛋白的过度磷酸化是左旋千金藤啶碱保护神经元的可能机制.
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左旋千金藤啶碱与氯氮平治疗精神分裂症双盲对照研究
目的探讨中药提取物左旋千金藤啶碱(L-SPD)对精神分裂症的治疗效果及副作用.方法采用双盲、双模拟、氯氮平对照、随机入组方法,实验期六周,疗效评定采用简明精神病评定量表(BPRS)、阳性症状量表(SAPS)、阴性症状量表(SANS)及四级临床疗效评定标准,不良反应采用副作用量表(TESS)评定.结果左旋千金藤啶碱与氯氮平治疗精神分裂症总体疗效相当,均能明显地消除阴、阳性症状(P＞0.05).千金藤副作用明显少于氯氮平,(P＜0.05).结论左旋千金藤啶碱对精神分裂症有显著疗效,且副作用更少.
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左旋千金藤啶碱治疗精神分裂症副反应双盲对照及护理对策
目的观察分析新型多巴胺受体拮抗剂左旋千金藤啶碱(SPD)在治疗精神分裂症过程中的副反应并探讨其护理对策.方法应用SPD与奋乃静双盲对照治疗61例精神分裂症住院患者,共8周,采用药物副反应量表(TESS)和锥体外副作用量表(RSESE)评定药物副反应.结果SPD组的TESS总分及神经系统因子分显著低于奋乃静组(P＜0.05),且在第6、8周末达到显著水平.SPD无明显锥体外系副反应,SPD的副反应主要是轻微恶心、呕吐、发热及白细胞下降,其胃肠道反应轻微且很快消失.对发热及白细胞下降可对症处理.SPD对患者无明显镇静催眠作用.结论SPD无明显锥体外系副反应及镇静催眠作用,其主要副作用是白细胞下降伴发热及轻微消化道反应.
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左旋千金藤啶碱治疗精神分裂症阴性症状双盲对照研究
目的探索国产中药提取物左旋千金藤啶碱(L-SPD)治疗精神分裂症阴性症状的临床疗效和副作用.方法采用与舒必利随机双盲对照,并将符合Andreasen提出的精神分裂症阴性症状诊断标准的精神分裂症患者64例随机分为左旋千金藤啶碱实验组(31例)和舒必利对照组(33例),采用简明精神症状评定量表(BPRS)、阴性症状评定量表(SANS)评定其疗效,用副反应量表(TESS)评定其副反应.结果左旋千金藤啶碱与舒必利疗效相当,均能明显地改善精神分裂症阴性症状,前者锥体外系副反应明显少于后者.结论左旋千金藤啶碱可以作为治疗精神分裂症阴性症状的中药制剂.
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左旋千金藤啶碱增加离体大鼠心肌收缩力的作用
目的:观察左旋千金藤啶碱((-)-Stepholidine SPD)对离体心脏心肌收缩力的影响,分析其增加心肌收缩力是否直接作用于心脏多巴胺D1受体.方法:采用Langendorff离体灌流装置及膜片钳技术,观察左旋千金藤啶碱(1μM、10 μM、100μM)对大鼠离体心脏左心室收缩力各参数及对左心室心肌细胞L型钙电流的影响;再分析给予选择性多巴胺受体阻断剂SCH23390、H1受体阻断剂非索非那定、β受体阻断剂普萘洛尔以及α1受体阻断剂哌唑嗪对SPD增加心肌收缩力的影响.结果:SPD以剂量依赖的方式显著增加心肌收缩力及左心室心肌细胞L型钙电流.SCH23390可明显阻断SPD心肌收缩效应,普萘洛尔、哌唑嗪和非索非那定则无此作用.结论:左旋千金藤啶碱(SPD)可显著地增加大鼠离体工作心脏心肌收缩力,其作用机制是通过心脏多巴胺D1受体增加L型钙电流而发挥作用.
