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应用于抗血栓治疗的新凝血酶受体抑制剂SCH-530348
喜巴辛衍生物SCH-530348是蛋白酶激活受体1(PAR-1)的抑制剂,PAR-1是人血小板凝血酶主要的一种受体.SCH-530348是第一种能抑制凝血酶诱导的血小板聚集而不影响凝血酶对胶原酶原活化能力的化合物.文中综述了SCH-530348的临床前和Ⅰ～Ⅲ期临床试验结果.这些研究表明SCH-530348具有降低缺血性事件发生风险的几率,同时不会明显增加机体出血的风险,临床上可应用于急性冠脉综合征的治疗和缺血性心血管事件的预防.
关键词： SCH-530348 蛋白酶激活受体1 凝血酶受体抑制剂 抗血栓治疗 -
蛛网膜下腔出血大鼠基底动脉蛋白酶激活受体1和肿瘤坏死因子-α表达变化
目的 观察大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)模型基底动脉蛋白酶激活受体1(PARl)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达水平的变化,探讨PAR1、TNF-α与脑血管痉挛(CVS)之间的关系.方法 采用枕大池二次注血的方法,建立大鼠蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛模型.实验动物分组:正常组、SAH 3 d组、SAH 5 d组、SAH 7 d组.模型制作成功后灌杀大鼠,取基底动脉标本行组织学检查,计算机软件测量各组大鼠模型脑基底动脉内腔横截面积;免疫组织化学检测各组大鼠模型基底动脉PAR-1、TNF-α表达水平.结果 SAH各时间组模型大鼠基底动脉横截面积较正常组小,随着时间变化痉挛严重程度不同,同时SAH 3 d组、SAH 5 d组及SAH 7 d组基底动脉PAR1与TNF-α表达也呈逐渐增强趋势,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 (1)通过枕大池二次注血法成功建立大鼠SAH模型,基底动脉存在CVS,表现为管壁显著增厚,管腔显著狭窄,该模型可用于对SAH后脑血管疾病的研究平台;(2)经免疫组织化学检测,大鼠模型痉挛的血管壁有PAR1及TNF-α表达上调,并与CVS呈正相关.
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蛋白酶激活受体在心搏骤停后综合征兔肾组织的表达
目的:探讨蛋白酶激活受体(protease-activated receptor,PAR)在心搏骤停后综合征(post-cardiac arrest syndrome,PCAS)兔肾组织的表达及其意义.方法:采用窒息性心搏骤停制备兔心搏骤停后综合征模型(PCAS组),取股静脉血监测器官功能,心肺复苏后48 h,取肾脏组织,采用免疫组织化学技术分别测定兔肾组织PAR-1、PAR-2蛋白表达情况.同时,以假手术组作为对照组.结果:免疫组化结果显示PCAS组、假手术组肾组织PAR-1平均光密度值分别为(1047.67±186.04)、(2278.79±285.77);PCAS组、假手术组肾组织PAR-2平均光密度值分别为(1495.99± 133.26)、(2020.85 ±419.02),PCAS组兔肾脏组织PAR-1、PAR-2蛋白含量均显著减少,两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论:PAR-1、PAR-2蛋白表达减少可能与PAR激活有关,并可能与心搏骤停后综合征的多器官功能障碍发生发展相关.
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水蛭素影响SAH模型大鼠基底动脉蛋白酶激活受体1表达变化
目的 探讨凝血酶抑制剂水蛭素对蛛网膜下腔出血(SAH)模型大鼠血管痉挛的影响及其作用机制. 方法 7周龄清洁级SD大鼠36只按照随机数字表法分为3组:对照组(12只)、SAH组(12只)、SAH+水蛭素组(12只),后两组采用二次注血法制作成SAH模型,SAH+水蛭素组同时注入水蛭素200 U/mL血液.观察各组大鼠的行为学改变,并于术后7d在显微镜下观察基底动脉HE染色组织学形态,Image-Pro Plus6.0图像分析软件测量基底动脉管腔横截面积,免疫组化染色检测基底动脉标本蛋白酶激活受体1(PAR-1)表达. 结果 基底动脉HE染色可见对照组血管管腔大,管壁薄,内膜光滑无褶皱;SAH组基底动脉管腔窄,管壁厚,内皮褶皱;SAH+水蛭素组管壁及管径变化介于对照组与SAH组之间,并且SAH+水蛭素组管腔横截面积较SAH组明显大,SAH组、SAH+水蛭素组管腔横截面积较对照组明显小,差异均有统计学意义(P＜0.05).免疫组化染色结果显示SAH组和SAH+水蛭素组基底动脉血管内皮细胞及平滑肌细胞的胞浆及胞核中均可见PAR-1阳性表达,其中SAH组表达较强,SAH+水蛭素组表达较弱,并且SAH+水蛭素组PAR1吸光度值较SAH组明显低,SAH+水蛭素组、SAH组PAR-1吸光度值较对照组明显高,差异均有统计学意义(P＜0.05). 结论 水蛭素注入蛛网膜下腔后可降低PAR-1的表达,能缓解基底动脉血管痉挛表现,提示凝血酶在SAH模型大鼠脑血管痉挛的发生发展过程中发挥了重要作用.
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蛛网膜下腔出血模型大鼠基底动脉蛋白酶激活受体-1的表达
目的 探讨蛛网膜下腔出血(SAH)模型大鼠基底动脉PAR1表达与脑血管痉挛(CVS)之间的关系.方法 7周龄清洁级SD大鼠24只,随机数字表法分为正常组、SAH3d组、SAH5d组、SAH 7d组,采取二次枕大池注血法建立大鼠SAH模型,观察动物行为学改变,SAH模型大鼠按照分组于术后3、5、7d分别灌杀动物,显微镜下观察基底动脉组织学形态,并以Image-ProPlus6.0图像分析软件测量基底动脉管腔横截面积,免疫组化检测基底动脉标本PAR1表达.结果 SAH制模术后参照Endo4分制方法行神经功能评分SAH3d组中2分2只(33.3％),3分4只(66.7％);SAH5d组中1分3只(50％),2分3只(50％);SAH7d组中1分4只(66.7％),2分2只(33.3％);正常组均为1分.CVS观察:正常组无痉挛,SAH3d组出现基底动脉痉挛,SAH5d组基底动脉稍舒张,SAH7d组痉挛程度较3d组加重,统计分析显示四组之间的差异有统计学意义(P＜0.05),组间两两比较差异有统计学意义(P＜0.05).PAR1免疫组织化学结果分析:正常组未见明显表达,SAH模型制作后后3、5、7d组基底动脉PAR1有阳性表达.统计分析显示四组间PAR1平均光密度差异有统计学意义(P＜0.01),组间两两比较显示正常组与SAH3d组、正常组与SAH 5 d组、正常组与SAH 7 d组、SAH3d组与SAH5 d组、SAH3d组与SAH7d组差异具有统计学意义(P＜0.01),SAH5d组与SAH 7 d组相比差异具无统计学意义(P＞0.05).Pearson相关分析显示PAR1平均光密度与SAH后基底动脉横截面积之间存在负相关(r为-0.779,P＜0.01).结论 本实验中SAH大鼠模型基底动脉PAR1表达上调,并与CVS严重程度呈负相关关系,凝血酶受体PAR1在CVS发生发展过程中表达上调,提示凝血酶参与了SAH后CVS的病理过程.
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Par-1受体激动剂对神经病理性疼痛大鼠血浆内啡肽的影响
目的 探讨蛋白酶激活受体1(PAR-1)激动剂对神经病理性疼痛(NP)大鼠血浆内啡肽的影响.方法 选取SD大鼠64只,采用随机数表法分为正常对照组、假手术组(Sham组)、坐骨神经慢性结扎损伤(CCI)组和CCI+PAR-1组,每组16只.CCI大鼠建模:结扎左坐骨神经中段,假手术组只钝性分离肌肉,使坐骨神经充分暴露而不结扎.术后第8天测定各组大鼠机械触压痛阈,并分别于术后8d采集各组大鼠下腔静脉血液标本测定大鼠血浆内啡肽浓度.结果 对照组及假手术组大鼠术后第8天机械触压痛阈值比较差异均无统计学意义(P>0.05);CCI组大鼠在术后第8天时左后肢对机械刺激的敏感性增加,产生明显异常痛,左侧后肢机械触压痛阈值为(16.0±1.1)g,与假手术组比较下降60.0％,差异有统计学意义(P<0.05);PAR-1+CCI组大鼠术后第8天左侧后肢机械触压痛阈值为(28.8±0.7)g,与CCI组比较,大鼠术后痛阈值增加了79.0％,但与Sham组(48.8±0.4)g比较差异仍具有统计学意义(P<0.05);放射免疫法测定CCI模型大鼠血浆内啡肽的表达,结果显示,术后8 d,CCI组大鼠的血浆内啡肽浓度为(1050±38.0)ng/mL,与对照组比较增加了38.0％,差异有统计学意义(P<0.05);腹内注射PAR+CCI组大鼠血浆内啡肽浓度为(1453±66.0)ng/mL,与对照组和CCI组比较血浆内啡肽分别增加了91.0％和38.0％,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 PAR-1受体激动剂可明显提高神经病理性疼痛大鼠血浆内啡肽,提高疼痛阈值.
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蛋白酶激活受体1激动剂对神经病理性疼痛大鼠行为学的影响
目的 探讨蛋白酶激活受体1激动剂对神经病理性疼痛(NP)大鼠行为学的影响.方法 选取SD大鼠40例,采用随机数表法分为对照组、假手术组(Sham组)、坐骨神经慢性结扎损伤(CCI)组和CCI+PAR1组,每组10只.CCI大鼠建模:结扎左结扎坐骨神经中段,假手术组只钝性分离肌肉,使坐骨神经充分暴露而不结扎.分别于术前、术后7 d观察各组大鼠行为学变化,并采用电子vonFrey测痛仪测定各组大鼠缩足反射阈值(MWT).结果 对照组和假手术组大鼠未观察到行为学变化.CCI大鼠术后健康状况均良好,体质量未见明显减轻,毛发光泽性良好,进食饮水习惯未见明显变化.建模术后,大鼠逐渐出现痛敏体征.术后CCI+PAR1组大鼠的自发疼痛行为明显减少.CCI大鼠在术后第1天时左后肢对机械刺激的敏感性增加,机械触压痛阈值下降.CCI组术后第7天左侧后肢机械触压痛阈值为(26.3±4.0)g,与假手术组的(48.1±0.5)g比较下降45.3％,差异有统计学意义(P<0.05);对照组大鼠在各时间点与sham组及术前相比差异均无统计学意义(P>0.05);CCI+PAR1组与CCI组相比,大鼠术后痛阈值明显增加,术后7 d左侧后肢机械触压痛阈值为(36.7±5.5)g,比CCI组痛阈提高39.5％,但与术前痛阈(47.5±1.4)g相比,差异仍有统计学意义(P<0.05).结论 PAR1受体激动剂可减轻NP大鼠左后肢对机械刺激的敏感性,提高机械触压痛阈值.
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蛋白酶激活受体1在癌旁组织中的高表达与肝癌早期患者术后预后不良相关
目的 研究蛋白酶激活受体1(PAR1)在肝细胞肝癌(HCC)及癌旁组织的表达水平,探讨其与HCC早期患者预后的相关性.方法 应用实时定量聚合酶链反应检测随机选择的41例经根治性切除的HCC早期患者癌组织及对应的癌旁组织中PAR1的mRNA表达水平,并分析其与肝细胞肝癌预后的相关性.另随机选择49例H C C早期患者组织石蜡切片做免疫组织化学染色,分析其与HCC临床病理特征及预后的相关性.计数资料比较采用卡方或Fisher精确概率法;计量资料比较用两组间比较的t检验或Wilcoxon符号秩检验;生存率的判定使用Kaplan-Meier方法,差异性使用Log-rank检验评估.结果 癌旁组织中,复发组的PAR1 mRNA表达水平明显高于非复发组(0.591±0.458比0.361±0.177,T=-2.379,P＜0.05).PAR1蛋白在癌旁组织的表达水平与肿瘤分化程度相关(P＜0.05).PAR1阳性组患者生存时间为(58.39±4.59)个月,1、3、5年累计生存率分别为90.3%、83.9%和61.8%; PAR1阴性组患者生存时间为(75.84±1.87)个月,1、3、5年累计生存率分别为100.0%、100.0%和94.1%.PAR1阳性组患者至复发时间为(51.97±4.30)个月,1、3、5年累计复发率分别为10.2%、25.2%和40.6%;阴性组患者至复发时间为(71.92±3.77)个月,1、3、5年累计复发率分别为0、5.6%和21.3%.癌旁组织PAR1蛋白阳性表达组1、3、5年总生存率明显低于阴性表达组(x2=5.297,P＜0.05),累计复发率明显高于阴性表达组(x2=4.682,P＜0.05).结论 PAR1在HCC早期患者癌旁组织中的表达与术后患者的预后密切相关,其可能参与了凝血酶介导的肝细胞肝癌的恶性侵袭行为,并可能成为判断预后的预测指标.
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蛋白酶激活受体1活化对小鼠内皮祖细胞增殖和迁移的影响
目的:研究蛋白酶激活受体1(PAR-l)活化对小鼠内皮祖细胞(EPCs)增殖和迁移的影响,及CXC型趋化因子受体4(CXCR4)的作用.方法:取对数生长期的小鼠EPCs,加入PAR-1激活剂SFLLRN(50 μmol/L)进行活化,再加入CXCR4拮抗药AMD3100使后者终浓度分别为0、50、100、200 nmol/L(即b、c、d、e组);另设不活化、不加AMD3100的为空白对照(即a组)进行比较.采用荧光定量实时聚合酶链式反应法检测各组细胞中CXCR4 mRNA表达水平,Transwell小室共培养分析EPCs的迁移能力,MTT法检测各组细胞作用24、48、72、96h后的EPCs增殖情况.结果:与a组比较,b组EPCs中CXCR4 mRNA表达水平和细胞迁移能力均明显增加(P＜0.05),细胞增殖能力增强;与b组比较,d、e组EPCs中CXCR4 mRNA表达水平明显降低(P＜0.05),c、d、e组EPCs细胞迁移能力均明显减弱(P＜0.05),增殖能力明显减慢,且呈剂量依赖性.结论:PAR-1活化能促进小鼠EPCs的增殖和迁移,其作用可能与CXCR4表达的上调有关.
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凝血酶致基底动脉病理损害的实验研究
目的 探讨枕大池注入凝血酶(TM)后大鼠基底动脉蛋白酶激活受体-1(PAR-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达与基底动脉痉挛的关系.方法 实验大鼠随机分为A(对照)组、B(单纯TM)组和C(全血+TM)组.A组大鼠枕大池内注入生理盐水,B组大鼠枕大池内注入TM 3U,C组大鼠枕大池注入自体血后再注入TM3U.术后3d处死大鼠,测量基底动脉横截面积并检测PAR-1和TNF-α的表达.结果 ①B组较A组基底动脉横截面积小,PAR-1和TNF-α的表达高(P =0.000);②C组较B组基底动脉横截面积小(P =0.002),TNF-α表达低(P =0.037),PAR-1表达差异不显著(P=0.42).结论 TM可致血管缩窄、PAR-1和TNF-α的表达增高,并受SAH存在与否的影响.
