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重型血友病A患儿关节出血后IL-1β、IL-6、TNF-α释放与关节病变形成的相关性研究
目的 探索重型血友病A患儿关节出血后炎性反应因子白细胞介素-lβ(interleukin-lβ,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在形成关节病变中的作用,为进一步开展血友病关节病变防控提供理论依据.方法 收集2015年10月至2016年4月于首都医科大学附属北京儿童医院血友病门诊就诊、符合入组条件的血友病A患儿,记录患儿关节出血情况,根据患儿关节出血情况进行分组:无关节出血(non-joint bleeding, NJB)组和关节出血(joint bleeding, JB)组,后者包括急性关节出血(acute joint bleeding,AJB)组与慢性关节出血(chronic joint bleeding, CJB)组,留取外周静脉血标本,用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测血清中IL-lβ、IL-6及TNF-α的表达水平,用反转录-聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)检测细胞内 IL-1 β、IL-6、TNF-α 的 mRNA表达水平,收集实验数据并进行统计学分析.结果 共入组患儿47例,其中无关节出血组17例、急性关节出血组17例(有关节病变者8例,无关节病变者9例)、慢性关节出血组13例,入组患儿中位年龄5.5(2 ～ 18)岁.急性关节出血组、慢性关节出血组与无关节出血组的TNF-α的细胞内mRNA的水平差异有统计学意义(P＜0.05),且急性关节出血组、慢性关节出血组的TNF-α的细胞内mRNA的水平均高于无关节出血组(P＜0.05).急性关节出血组伴关节病变与急性关节出血组不伴关节病变的TNF-α的细胞内mRNA的水平(5.584 ±3.634 us 1.680 ± 1.590)差异有统计学意义(P =0.02).结论 重型血友病A患儿关节出血急性期IL-1β、IL-6、TNF-α表达升高,以TNF-α升高为主,慢性期只见TNF-α表达升高,伴有关节病变的患儿TNF-α表达水平明显升高,故TNF-α是关节病变形成的关键因子.
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北京地区单中心成人重型血友病A患者的三级预防治疗
目的 探讨成人重型血友病A患者低剂量血源性Ⅷ因子浓缩物三级预防治疗的意义.方法 选取2009年12月至2013年12月北京协和医院血友病中心成人重型血友病A患者22例(18 ～ 50岁),所有患者均有一定程度关节病变,先进行1年的按需治疗后进行1年的三级预防治疗.血源性Ⅷ因子浓缩物的剂量为5 ～ 10 U/kg,2～3次/周.对比患者出血频率的变化,并用Gilbert和血友病功能独立性评分评价患者关节情况及日常生活活动能力.结果 预防治疗年总出血频率(11.1±7.2)次,较按需治疗(39.9±21.5)次相比,下降了72.7％,差异具有统计学意义(P ＜0.0001);Gilbert 总分值由按需治疗的50.5 32.1下降为45.2±29.6,差异具有统计学意义(P＜0.05);血友病功能独立性评分分值由18.6±5.2上升至21.7±4.1,在预防治疗中显著升高(P＜0.05).结论 成人重型血友病A患者的三级预防治疗可以明显减少出血次数,改善关节状况及日常生活活动能力,提高生活质量.
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1例重型血友病行腹腔假性瘤切除的围术期护理
血友病是一种因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病,以自发或轻度外伤后出血不止,血肿形成及关节出血为特征,其中又以甲型血友病为常见[1].部分血友病病人的髋关节或腹腔内反复出血导致血肿伴机化,表现为质硬肿物并逐渐增大,压迫周围脏器,形成血友病性假肿瘤.血友病性假肿瘤初由Starker于1918年首先描述,在血友病病人中,假性肿瘤的发生率0.5％～2.0％[2].
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重型血友病A患儿重组人凝血因子Ⅷ短期预防治疗的研究
目的 探讨重型血友病A患儿低、中剂量重组人凝血因子Ⅷ预防治疗的临床意义.方法 收集2010年3月至2016年8月进行预防治疗且预防治疗时间≥4个月的重型血友病A患儿72例,分为低剂量预防治疗组42例[10U/(kg·次),2次/周],中剂量预防治疗组30例[15U/(kg·次),2次/周],另选取同期重型血友病患儿30例为按需治疗组.比较三组患儿治疗前后出血次数、严重出血次数、关节出血次数、凝血因子用量及关节功能FISH评分和日常生活功能、心理状态评分.结果 三组患儿治疗前年龄、体重、血友病家族史、首次治疗年龄和疾病起始信息等比较,差异均无统计学意义(P>0.05).三组患儿治疗4个月内,低、中剂量预防组总出血次数、关节出血总次数与按需治疗组比较,均显著减少(P<0.05),且中剂量预防组总出血次数和关节出血总次数降低显著(P<0.05),按需治疗组和低剂量预防组凝血因子4个月内总用量比较差异无统计学意义(P>0.05);在关节功能FISH评分、日常生活状态及心理状态评分方面,中剂量预防组改善佳,低剂量预防组次之,差异有统计学意义(P<0.05).三组患儿均未出现严重不良事件,且未发现FⅧ抗体阳性病例.结论 低中剂量预防治疗可显著减少重型血友病患儿的出血次数,改善关节功能、提高生活质量,经济条件允许前提下应采用中剂量预防治疗方案.
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重型血友病A急性关节出血患者炎性因子和血管生成因子的检测水平及意义
目的:评估重型血友病A急性关节出血患者炎性因子和血管生成因子水平,探讨其对重型血友病A急性关节出血的预测价值.方法:将48例重型血友病A患者作为研究对象,其中关节未出血26例,急性关节出血22例;另选择同期健康志愿者30例作为对照组.血液分析仪检测白细胞、单核细胞、血小板、血红蛋白、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、纤溶酶原、纤维蛋白降解产物、D-二聚体、α2抗纤溶酶,酶联免疫法检测血栓调节蛋白、内皮抑素、细胞间黏附分子-1、血管内皮生长因子(VEGF).Logistic回归分析影响重型血友病A患者急性关节出血的影响因素,采用受试者工作特征曲线和曲线下面积(AUC)评估血管生成因子和炎性因子对重型血友病A患者急性关节出血的预测价值.结果:与对照组比较,重型血友病A患者血清中白细胞、C反应蛋白(CRP)、铁蛋白和MIF水平显著升高,且出血组中此4项水平明显高于未出血组(P＜0.05).与对照组比较,重型血友病A患者血清中VEGF水平显著升高,且出血组中VEGF水平显著高于未出血组(P＜0.05).多因素分析显示,CRP、VEGF是影响重型血友病A患者急性关节出血的独立危险因素(P＜0.05).CRP对急性关节出血诊断的AUC为0.729(P＜0.05),敏感性为86.36％,特异性为65.38％;VEGF对急性关节出血诊断的AUC为0.678(P＜0.05),敏感性为77.27％,特异性为53.85％.结论:重型血友病A患者炎性因子和血管生成因子水平升高,其中CRP、VEGF与重型血友病A患者急性关节出血密切相关,且对急性关节出血诊断具有一定价值,可能是重型血友病A患者急性关节出血诊断的潜在生物标志物.
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儿童与成人重型血友病A患者低剂量预防治疗的效果对比
目的 :研究低剂量预防治疗儿童与成人重型血友病A患者的效果.方法 :回顾性分析2013年5月1日～2018年5月1日某院门诊收治的重型血友病A患者50例,按照患者年龄(以18岁为界)分为儿童组30例、成人组20例,全部患者均接受低剂量预防治疗,比较不同年龄患者治疗效果.结果 :儿童组、成人组治疗后年平均出血次数、年平均关节出血次数、靶关节数目、关节功能、生活质量均优于组内治疗前(P<0.05),两组间比较差异无统计学意义.结论 :儿童与成人重型血友病A患者低剂量预防治疗均有良好效果,能够帮助患者关节功能得到有效改善,提升患者生活质量.
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重型血友病A患儿短期足量预防治疗及结束后非干预状态下的疗效观察
目的 分析既往按需治疗的重型血友病A患儿接受短期足量预防治疗及结束后非干预状态下的出血情况及关节功能变化.方法 对既往按需治疗的12例8.5岁(4~14岁)重型血友病A患儿,回顾性收集按需治疗3个月的出血情况,然后前瞻性观察短期足量预防治疗3个月(25 U/kg 3次/周)及非干预状态下治疗9个月的出血情况和关节功能HJHS评分,依据短期足量预防治疗结束后非干预状态下患儿的治疗方式分组分析.结果 12例患儿短期足量预防3个月的ABR(年化出血次数)及AJBR(年化关节出血次数)较既往基线状态按需治疗3个月明显减少(3.8±5.6次/年vs 64.3±13.9次/年;2.7±4.0次/年vs 39.6±18.6次/年,P<0.05),HJHS总分在短期足量预防后下降62.0%.短期足量预防结束后9例按需治疗组的ABR及AJBR变化:结束后1~3月尚较基线按需治疗3个月减少(43.7±9.7次/年vs 58.6±9.8次/年;27.1±9.5次/年vs 34.7±12.0次/年,P<0.05),但结束后4~6月则与基线按需治疗3个月类似(P>0.05),HJHS总分在短期足量预防治疗结束后第3个月、第9个月分别较短期足量预防结束时回升35.5%及50.9%.短期足量预防结束后2例低量预防组的ABR/AJBR分别为4.8次/年及4.1次/年,短期足量预防结束后1例中量预防组则保持零出血.结论 短期足量预防治疗能更明显减少重型血友病患儿的出血,但中断预防治疗3个月后ABR/AJBR将恢复到预防治疗前水平,且关节功能也会逐渐下降,说明持续预防治疗的重要性,提示持续中量预防治疗可能是中国现时资源有限的选择.
关键词： 儿童 重型血友病A 短期预防治疗:按需治疗 HJHS评分 -
5例存在良好风险抑制物阳性重型血友病A患儿应用小剂量免疫耐受诱导的效果
目的 免疫耐受诱导(immune tolerance induction,ITI)是消除血友病抑制物的有效方式,从经济条件出发,本文探讨了小剂量ITI的可行性.方法 回顾性分析我院血友病门诊应用小剂量方案进行ITI治疗的5例病例资料.包括、基线数据;抑制物发现时间、滴度峰值、ITI治疗前出血情况;ITI治疗开始时间、应用方案、持续时间、治疗结局;ITI治疗期间出血情况.结果 5例患儿发生抑制物的中位月龄为57(18 ～65)月龄,有记录的抑制物滴度峰值为13.6 BU/ml(3.9-20.2 BU/ml),抑制物产生后平均出血次数约为6.31次/月/人;开始ITI治疗时中位月龄为64(范围28～91)月,从发现抑制物到开始ITI治疗间期中位月龄为20(范围7々26)月;小剂量ITI方案为25-50 U/kg,隔天一次;治疗成功的4例ITI治疗时间分别为13个月、4个月、8个月、9个月;4例经小剂量ITI治疗抑制物转阴性,随访至今未复发;1例患儿由于治疗3个月时抑制物滴度明显升高而停止治疗;ITI治疗治疗期间仅有2例患儿出血,平均出血次数为0.21次/月/人.结论 对存在良好风险抑制物阳性血友病A的患儿,小剂量ITI治疗方案能有效地消除抑制物,控制出血.
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低中剂量凝血因子Ⅷ预防治疗重型血友病A患儿:关节综合评估及相关性分析
目的 利用新的关节综合评估手段研究重型血友病A患儿凝血因子Ⅷ(FⅧ)低中剂量预防治疗的疗效.方法47例接受FⅧ治疗的重型血友病A患儿(FⅧ活性≤2%),其中18例低剂量预防治疗(FⅧ10 U/kg,每周2~3次)、20例中剂量预防治疗(FⅧ15~30 U/kg,每周3次)和9例按需治疗(出血时根据血友病诊断与治疗中国专家共识标准输注FⅧ治疗)患儿.随访180 d,观察临床出血表型、关节结构、关节功能、活动能力四方面指标变化并进行相关性研究,使用Kruskal-Wallis、t检验及Spearman等级相关系数进行统计学分析,P<0.05为差异具有统计学意义.结果 低中剂量预防治疗组均较按需治疗组明显改善临床出血表型(P<0.01),且中剂量预防治疗组改善优于低剂量预防治疗组(P<0.05).而且在关节影像结构及功能综合评估方面,血友病关节健康评分(HJHS)总分变化、血友病功能独立性评分量表(FISH)总分变化,严重单个靶关节彩超和同一严重单个靶关节HJHS变化4个指标,低中剂量预防治疗组的变化值有明显小于按需治疗组的优势(均P<0.05),中剂量预防治疗组有可能有优于低剂量预防治疗组的趋势.重型血友病A患儿,年靶关节出血次数(ATJBR)与其彩超评分变化、ATJBR与其HJHS变化、年关节出血次数(AJBR)与FISH总分变化均无相关性(P>0.05).结论 FⅧ低中剂量预防治疗较按需治疗明显改善临床出血表型及延缓血友病患儿关节损伤的进展,但临床出血表型不足以全面反映病情进展.
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中国重型血友病A成人患者短期足量预防治疗的疗效
目的 研究中国重型血友病A成人患者短期足量预防治疗下的疗效特点.方法 对既往按需或低剂量预防治疗的13例重型血友病A成人患者进行关节评估(靶关节超声、HJHS关节评分),回顾性收集按需或低剂量预防治疗时患者的年出血情况,然后前瞻性观察短期足量预防治疗下患者出血情况及关节评估状况的变化,同时调查患者平时活动强度(IPAQ短问卷),测量足量预防治疗下患者72 h FVIII:C谷浓度.结果 13位重型血友病A成人患者中位年龄26.0(20.5～29.0)岁,接受短期足量预防治疗的中位剂量31.0(29.1～33.0)U/kg,3次/周,72 h FVIII:C谷浓度1.7％(1.3％～3.4％).随访3月期间,所有患者的年化出血次数、年化关节出血次数较既往明显减少(P=0.001,P=0.001),但仅有4人(30.8％)实现了"零出血",7人(53.8％)实现了关节"零出血",仍有9人(69.2％)存在突破性出血.关节超声与HJHS评分评估6人(46.2％)靶关节损害程度较前加重,7人(53.8％)则无明显进展.相比于关节未进展组,关节进展组患者可能存在关节基线状态较严重、随访前及随访期间的出血次数较高、体力活动强度较高、而FVIII:C的基线活性较低等状况偏差.结论 目前短期足量预防治疗虽可以明显减少出血及部分阻止关节损害的进展,但尚无法实现所有中国重型血友病A成人患者的"零出血"目标,亦无法完全阻止其关节的进一步损害.对于不同临床出血表型、关节状态及体力活动强度的成人患者,可能需要更多评估方法的个体化治疗方案及必要的理疗和手术干预.
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中国重型血友病A成人患者低中剂量三级预防治疗突破性出血特点及影响因素
目的 研究中国重型血友病A成人患者低中剂量三级预防治疗的突破性出血特点及其影响因素.方法49例患者(31.53± 7.33岁)按照预防剂量分为低剂量组和中剂量组;评估临床出血表型(Pre-AJBR)、72 hFⅧ谷活性、活动能力(FISH评分),利用"血友管家"APP前瞻性记录出血与治疗情况,中位随访6月.结果 低剂量组15例;中剂量组34例;低剂量组和中剂量组关节突破性出血(AJBR)为18.79±13.03次/年和9.28±7.02次/年(P=0.016),自发性出血比例为75.0%和47.7%,存在靶关节患者比例为80%和44%,靶关节出血占比为59%和41%,中位突破性出血出现时间为预防注射后40.08 h和46.08 h(P=0.008),预防注射后0~12 h突破性出血发生率为4.86%和5.18%,72 hFⅧ谷活性<1%比例为44.4%和34.8%;AJBR与预防消耗因子量负相关(r=-0.57,P=0.000,n=49);两组AJBR均与FISH评分负相关,与Pre-AJBR正相关(P<0.05).结论 低中剂量三级预防治疗尚无法使多数中国重型血友病A成人患者获得阻止关节病变进展的目标;因子剂量虽是预防疗效的主要影响因素,但通过非因子途径也可能改善疗效.
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成年人重型血友病A预防及治疗现状与存在问题
血友病A是一种由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷,导致血浆FⅧ含量不足或功能缺陷,而引起X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病.重型血友病(SH)A(FⅧ∶C＜1％)的特征性临床表现为自发性关节和肌肉反复出血,若不及时治疗可导致关节畸形,重者可致残,严重影响患者日常生活能力和生活质量.对于儿童SHA患者,预防治疗已成为世界血友病联盟(WFH)推荐的标准治疗方案;但对大多数成年人SHA患者而言,因已经存在关节损害,其能否从预防治疗中获益仍有争议.本文从疗效、个体化治疗、药物经济学、评价工具等方面,就成年人SHA患者预防治疗的现状和存在问题作一综述.
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预防治疗对重型血友病A患儿的影响
血友病A是一组先天性、出血性疾病.其分型越重,自发性出血的概率及出血程度越重.关节出血是血友病A常见的出血部位,反复关节出血可引起关节退行性改变,终丧失关节功能.预防治疗对减少出血,防止关节损伤,提高血友病患儿的生活质量非常重要.本文通过对大量阅读国内外文献资料,对预防治疗对重型血友病A患儿治疗效果进行总结并对预防治疗的阻碍因素进行分析.
