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Menkes病研究进展
Menkes病是一种罕见的X连锁隐性遗传病,其临床特征包括卷发、特殊面容、精神/生长发育迟缓以及代谢异常.致病基因ATPTA定位于X染色体,该基因的突变导致一种与铜转运相关的细胞内蛋白缺乏.铜是几种不同的酶的关键辅助因子,它的缺乏导致这些酶的活性下降.组氨酸铜在某些早期治疗的病例可能有效.
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Menkes病1例并文献复习
Menkes病是由于ATP7A基因突变导致体内铜代谢障碍而引起的多系统受累的先天性疾病(欧洲发病率约为1∶300000)[1].Menkes病通常在婴儿期发病,临床表现以进行性神经系统变性和结缔组织异常为特点[2].为加强对本病的认识,现将山西省儿童医院诊治的1例Menkes病并文献复习报告如下.
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ATP7A基因内含子突变致Menkes病1家系2例报告
目的 探讨Menkes病的临床和实验室特点.方法 对1家系2例确诊为Menkes病患儿的临床、实验室检查、影像学资料及基因表现进行回顾性分析.结果 2例患儿均为男童,先证者生后4个月起病,肤色白、脸颊饱满、皮肤松弛、毛发细、色淡卷曲,有漏斗胸,有癫 、发育迟滞.先证者哥哥自幼发育落后,康复治疗无效,1年前死亡.2例患儿血浆铜蓝蛋白分别为80 mg·L-1及92.4 mg·L-1.患儿的头发在光镜下观察有扭曲、串珠样改变;先证者颅脑MRI髓鞘化延迟,双侧大脑、小脑萎缩样改变,脑表面血管迂曲增多,双侧基底节及大脑脚异常信号,颅脑MRA+MRV示:大动脉走行迂曲,动脉分支及表浅静脉扭曲成团.先证者基因学检查未发现ATP7A基因存在大片段变异,但ATP7A基因c.2172+52172TGAAT(编码区第2172号核苷酸后内含子中第5与第6位核苷酸问插入TGAAT)的微小剪切变异,先证者哥哥与其变异位点相同,母亲为表型正常的携带者.结论 Menkes病为遗传性的铜代谢障碍性疾病,以进行性加重的神经损害为主要表现,有特殊面容和毛发改变,脑萎缩和脑血管的形态改变,结合实验室检查、颅脑影像及基因检测可确诊.
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遗传性皮肤松弛症的研究进展
遗传性皮肤松弛症是一种可累及全身多个富含弹性纤维组织器官的遗传性疾病.其临床表现为进行性皮肤松弛.该病有三种临床类型:常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传,致病基因分别为弹性蛋白基因,Fibulin5(FBLN5)基因,Fibulin4(FBLN4)基因和ATP7A基因.该病目前无有效的治疗方法,显性遗传型主要影响美容,预后较好,隐性遗传型预后较差.
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Menkes病患儿ATP7A基因突变分析
目的 分析并确定2例Menkes病(MD)患儿的ATP7A基因突变及遗传特征.方法 收集并分析2例Menkes病患儿的临床资料,提取其外周静脉血DNA,采用PCR法扩增ATPTA基因的23个外显子及其与内含子的连接区,并行DNA直接测序,异常者用DNA限制性内切酶酶切PCR扩增片段方法进行验证.结果 发现2个半合子突变,1例在第12外显子检测到不连续的多处碱基缺失c. 2589delTGAAGGA+c. 2598delTT+c. 2601deIT+c. 2603delT+c. 2605delGTAGATGA (p.E864fsX883),导致移码突变.另1例在第15外显子检测到单个碱基缺失c.3045delT(p.T1016fsX1018),并发现移码突变.2例患儿的母亲均为相应突变但表型正常的携带者.结论 发现2个国际上尚未见报道的新ATPTA基因突变(p.E864fsX883与p.T1016fsX1018),首次在国内明确了2例Menkes病患儿的基因诊断.
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Menkes病一家系的临床与遗传学研究
目的 分析1个Menkes病家系中ATP7A基因突变的遗传学特点.方法 收集在广西医科大学第一附属医院儿科住院的2例经典型Menkes病患儿的临床资料并进行ATP7A基因突变检测,采用Sanger测序法对可疑的致病突变位点进行家系验证及遗传学分析,以明确致病基因及相关个体的基因型,并对先证者母亲再生育进行产前诊断.结果 2例患儿均检测到ATP7A基因的同一错义突变,为半合子:c.3905 G＞A.Sanger测序验证显示,该突变序列来源于外祖母,而母亲和胞姐也携带相同的突变,为杂合子.另外,先证者母亲产前诊断发现胎儿系男胎,同样存在ATP7A基因的错义突变.结论 ATP7A基因的错义突变c.3905 G＞A系经典型Menkes病的致病性突变,遗传学特性符合X连锁隐性遗传特征,进一步丰富了遗传咨询和产前诊断的遗传学基因谱.
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Menkes病2家系临床和基因诊断研究
目的 对2个临床诊断为Menkes病的家系进行ATP7A基因突变筛查.方法 采用盐析法从2个家庭6个成员的外周血中提取基因组DNA.PCR扩增先证者及其父母ATP7A基因的编码外显子及两侧的侧翼内含子,直接测序分析.同时对先证者及健康对照者头发进行光镜检查.结果 PCR产物测序结果 显示,1号先证者ATP7A基因的第14外显子上发现核苷酸序列第3 045位碱基T缺失(c.3 045 del T).患儿母亲是这一缺失突变的杂合携带者,具有正常表型.2号先证者第14外显子核苷酸第2 956位碱基存在c.2 956 C>T的错义突变.先证者母亲不携带这个突变.2个先证者的父亲均具有正常基因型和表型.先证者头发光镜检查示头发较细、中空、颜色明显变浅.结论 ATPTA基因上c.3 045 del T碱基缺失突变是1号先证者的致病原因,患儿母亲是杂合携带者,该患儿为家族遗传性;c.2 956 C>T错义突变是2号先证者的致病原因,患儿母亲不是该突变的携带者,说明该患儿不是家族遗传性.
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Menkes病临床及ATP7A基因突变和拷贝数改变分析
目的 通过ATP7A基因突变及拷贝数改变(CNV)分析,了解13例临床诊断为经典型Menkes病患儿的临床表型以及ATP7A基因型特征,探讨其基因型、表型的相关性.方法 收集并分析13例Menkes病患者的临床资料,采用DNA直接测序进行ATP7A基因突变检测,发现突变后用DNA限制性内切酶酶切进行验证；应用多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)对未发现突变的患儿行CNV分析,阳性患者用长片段PCR进行验证,并进行基因型、表型相关性分析.结果 临床特点:(1)13例均为男性,有典型的毛发改变、癫(癎)发作、肌张力减低、智力运动发育迟缓和结缔组织异常,3例有阳性家族史；(2)起病年龄早,均在出生7个月内(3d～7个月),除1例患儿以智力运动发育落后起病外均以癫(癎)起病,伴严重发育停滞和倒退；(3)均呈进行性加重,随访5例患儿,均于14个月内死亡；(4)12/12例患儿(100％)铜蓝蛋白降低；6/8例患儿(75％)血清铜降低；4/4例患儿(100％)脑血管成像见血管走行紊乱,呈“螺丝锥样”改变,1例为47XXY/46XY嵌合体.基因突变确诊9例:(1)DNA直接测序检测到6种突变,包括2种缺失突变,2种错义突变及2种剪切位点突变,其中3种为国际上未报道过的新突变,均位于高度保守区,100例健康男性对照中相应位点均未发现上述突变；(2) MLPA检测发现1例患儿为第10外显子缺失突变,长片段PCR验证其断点为c.2173 - 346_2407 -346del,共1 783 bp,导致p.F725_KS02del,其母亲为表型正常的携带者.基因型-表型关系:同为c.2179G＞ A(p.G727R)突变患儿,47XXY/46XY嵌合体起病年龄早于核型正常者,且临床症状较重.结论 Menkes病ATP7A基因大片段缺失或重复突变检测中ML-PA方便、快捷,Menkes病的致病机制可能与ATP7A基因剂量关系密切.
关键词： Menkes病 ATP7A基因 多重连接依赖的探针扩增技术 突变 -
3例Menkes病患儿的临床与ATP7A基因分析及1例产前诊断研究
Menkes病是一种罕见的X连锁隐性遗传病，由于ATP7A基因突变导致铜吸收障碍，铜相关酶功能缺陷，引起多系统功能障碍。该文拟通过对3例Menkes病患儿的临床经过和ATP7A基因突变分析对该症进行研究，并对1例再孕母亲进行产前诊断研究。3例男婴于8~9个月时来院就诊，均为婴儿期起病，主要表现为抽搐和智力运动落后，抗癫癎治疗无效，面色苍白，毛发稀疏、卷曲，小头，MRI扫描显示脑萎缩、白质异常、基底节损害和脑血管形态改变，血浆铜蓝蛋白均显著降低，分别为70.2、73.5、81.0 mg/L（参考值210~530 mg/L），符合经典型Menkes病临床表型。例1和2的ATP7A基因存在c.3914A>G（p. D1305G）突变，例3为c.3265G>T（p.G1089X）突变，均为新生突变。c.3914A>G（p. D1305G）为已知突变，c.3265G>T（p.G1089X）为新突变，均为我国首次报道。例1患儿的母亲再孕，于妊娠20周时抽取羊水细胞，通过胎儿ATP7A基因突变分析，进行产前诊断。羊水细胞ATP7A基因未见c.3914A>G，提示胎儿未患与先证者相同的疾病。胎儿出生后发育正常。
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一家系二例Menkes病患儿ATP7A基因研究
目的 分析一家系中2例Menkes病(MD)患儿及家系成员的ATP7A基因突变情况及遗传特征. 方法 采集2例MD患儿及家系成员、正常对照儿童的外周静脉血,提取基因组DNA,PCR法扩增ATP7A基因的23个外显子及其与内含子的连接区,纯化后测序,检测基因突变情况,异常者采用荧光定量PCR进行验证. 结果 2例患儿ATP7A基因存在第2～12外显子大片段缺失,患儿外祖母、母亲、姨母的第2～12外显子缺失,为表型正常的携带者. 结论 患者如出现ATP7A基因第2～12外显子大片段缺失则可以明确诊断为Menkes病.
