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FH基因在遗传性平滑肌瘤病及肾癌综合征中的研究进展
遗传性平滑肌瘤及肾细胞癌(HLRCC)综合征不同于普通家族性肾癌,其肾肿瘤比其他类型的家族性肾癌更具侵袭性.延胡索酸水化酶(FH)基因突变导致"假缺氧"驱动机制不依赖低氧环境的低氧诱导因子2α(HIF-2α)的稳定表达,这可能是HLRCC的生物学发病机制.该文就FH基因突变、HIF-α表达及其肿瘤作用机制,与其相关的核转录因子Nrf2基因失活的新观点进行阐述.
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脯氨酸羟化酶在慢性间歇性低氧中的作用机制及其临床意义
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是睡眠呼吸障碍性疾病常见的类型之一,其主要特点是患者在睡眠过程中上气道部分或完全阻塞而反复出现夜间呼吸暂停及低氧血症,其主要的病理生理学基础是夜间慢性间歇性低氧(CIH).低氧诱导因子(HIF)是低氧的直接感受器.而脯氨酸羟化酶(PHD)的活性下降是诱发缺氧反应的首要环节,是HIF-1α羟基化反应过程中的关键酶.正常氧分压时,HIF-α在被PHD羟基化修饰后快速与肿瘤抑制蛋白结合,经泛素蛋白酶途径降解.缺氧时,PHD活性明显下降,HIF-α不能被羟基化而在细胞内堆积,并与HIF-p结合,形成HIF异源二聚体,转移入细胞核启动缺氧反应元件转录,产生各种缺氧相关蛋白,形成缺氧反应调节通路.目前研究表明,HIF-1活化对于CIH诱导的颈动脉体介导的心肺呼吸反应是关键的,而HIF-1α蛋白水平在间歇性低氧60个循环后是明显增加的.本文就从PHD在CIH的调控机制方面的研究进展进行阐述.
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脯氨酸羟化酶在缺血缺氧性疾病治疗中的研究进展
低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是细胞低氧应答反应中的核心因子,通过对下游靶基因的调节维持氧稳态.脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylases,PHDs)和天冬酰胺酰羟化酶自身催化活性受细胞内氧浓度的调节被称为细胞氧感受器.它们通过调节HIF的稳定性和转录活性参与调控氧供与氧耗、能量代偿与能源补充、氧顺应性与缺氧耐受力等代谢保护机制.缺血缺氧性疾病是一类以氧的供需失衡为特点的疾病,研究发现抑制PHDs可加强HIF信号通路,在缺血缺氧性疾病的治疗和愈后中发挥作用.
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缺氧诱导因子1α与脯氨酸羟化酶3在肝癌组织中的表达及临床意义
目的:探讨肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)组织中缺氧诱导因子1 α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)和脯氨酸羟化酶3(prolyl hydroxylase 3,PHD3)的表达及其临床意义.方法:应用免疫组织化学Envision二步法检测103例HCC组织、14例癌旁肝组织和13例正常肝组织中HIF-1α和PHD3的表达,并分析其与临床病理特点间的关系.结果:HIF-1α在HCC组织中的表达阳性率显著高于癌旁肝组织,其阳性表达与肿瘤大径、脉管瘤栓、术后2年生存率、肿瘤分级和TNM分期显著相关(P＜0.05).正常肝组织不表达HIF-1α.PHD3在HCC组织中阳性表达明显高于癌旁肝组织和正常肝组织,其在HCC中阳性表达与脉管瘤栓、肿瘤分级和术后2年生存率显著相关(P＜0.05).生存分析显示,HIF-1α和PHD3阳性表达组病人术后生存期较阴性表达组明显缩短.COX多因素分析显示,HIF-1α和PHD3阳性表达是HCC的独立预后因素.结论:HIF-1α和PHD3可能在HCC的发生、发展、浸润和转移中起重要作用.对HCC中HIF-1α、PHD3表达的检测有助于判断HCC的恶性程度及预后分析.
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缺氧诱导因子在肠缺氧中的研究进展
肠系膜缺血性疾病和危重症病人的肠道血流减少、炎性激活会引起严重的肠缺血、缺氧状态.缺氧诱导因子(HIF)调控下游一系列基因转录,介导机体内源性炎性缓解机制的运行,参与肠道的适应性改变.在缺氧状态下,HIF蛋白转录后分解减少,使其能稳定存在并激活一系列下游基因参与,以缓解缺血后的肠损伤.目前受关注的有细胞内腺苷相关信号通路,尤其是A2B腺苷受体通路及缺氧诱导的神经生长因子-1介导缺血后信号通路.HIF介导的抗炎效应也参与缺血后肠功能的保护.血栓导致的肠缺血HIF还参与肠道血管的再通过程.HIF相关通路的研究为治疗肠缺氧损伤和继发多器官功能障碍提供诸多潜在靶点,针对相关靶点干预措施的研究也取得十分良好的效果,但目前还局限于细胞和转基因动物模型中.将来部分这类新型药物有可能从实验室转入临床,给肠道缺氧性疾病的治疗带来新的思路.以下将对HIF在肠缺氧中的新研究作一综述.
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脯氨酸羟化酶抑制剂的研究进展
低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是细胞适应低氧环境的关键性转录因子,在组织贫(缺)血和炎症性疾病中稳定表达,对缓解病情具有重要作用.脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase domain,PHD)能实现HIF的羟基化,是体内降解HIF的主要蛋白酶.PHD抑制剂可以有效增加体内HIF蛋白含量,对于贫血及炎症性疾病治疗具有积极意义.本研究对小分子PHD抑制剂的新进展进行综述.
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脯氨酸羟化酶在妇科肿瘤中的研究进展
脯氨酸羟化酶(PHD)通过催化缺氧诱导因子(HIF)特定的脯氨酸残基发生羟基化反应从而介导HIF降解,在肿瘤发生、发展过程中起着重要作用.随着研究的深入,通过激活PHD的表达或调节其活性促进HIF-1降解可能作为治疗肿瘤的新靶点.本文将近年PHD在妇科肿瘤中的研究进展做一综述.
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PHD2在宫颈病变中的表达及意义
目的：研究不同宫颈组织中脯氨酸羟化酶2( PHD2)的表达情况,初步探讨PHD2在宫颈病变中的作用和意义。方法：选取正常宫颈、CINⅠ和CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌标本各20例,应用逆转录多聚酶链反应( RT-PCR)、免疫组化法( SP法)检测PHD2 mR-NA和蛋白水平的相对表达情况。结果：正常宫颈、CINⅠ和CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌组织中,PHD2蛋白和mRNA表达水平依次上调,两两比较差异均有统计学意义(P<0.01)。结论：PHD2可能参与宫颈病变的发生发展,作为肿瘤标记物用于早期诊断和预后判断。下调PHD2的高表达,可能成为治疗宫颈癌的新靶点。
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高糖及糖基化终末产物对视网膜Müller细胞缺氧诱导因子-1α介导缺氧信号通路的影响
目的 探讨高糖以及糖基化终末产物(advanced glycationend products,AGEs)对体外培养的视网膜Müller细胞低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α介导缺氧信号通路的影响.方法 采用改进的酶消化法培养新生5-7 dSD大鼠视网膜Müller细胞,纯化培养至第2代后,以2×106 mL-1密度接种于48孔培养板中,根据培养液中葡萄糖及AGEs含量不同,分为正常组、模拟高糖组(葡萄糖终浓度为50 mmol·L-1)、低AGEs及高AGEs组(培养液AGEs终浓度分别为50 mg·L-1、100 mg·L-1),每组设6个复孔,干预48 h后,以ELISA法测定细胞培养上清液中HIF-1α、血管内皮生长因子(vascular endothe-lial growth factor,VEGF)蛋白表达量以及脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase domain,PHD)1、2、3的活性;以RT-PCR测定Müller细胞HIF-1αmRNA及VEGF mRNA相对内参的表达量.结果 高AGEs组HIF-1α蛋白表达量为(3.248±0.404) μg·L-1,明显高于正常组的(2.577±0.158) μg·L-1及高糖组的(2.600 ±0.131) μg·L-1,差异均有统计学意义(均为P＜0.05);低AGEs组HIF-1α mRNA相对表达量为3.205±0.865,明显高于高糖组的2.438±0.444及高AGEs组的1.935±0.191,差异均有统计学意义(均为P＜0.05);正常组VEGF蛋白含量和VEGF mRNA的相对表达量分别为(532.249±19.922) μg·L-1和1.348±0.314,均低于高糖组的(566.661±24.979) μg·L-1和2.265±0.677、低AGEs组的(590.565±29.725) μg·L-1和2.001±0.574及高AGEs组的(593.646±16.339) μg·L-1和2.063±0.759,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).正常组PHD1活性为(99.969±11.066)μg·L-1,高于高糖组的(80.987±5.910) μg·L-1、低AGEs组的(88.809±6.303) μg·L-1及高AGEs组的(75.519±4.914) μg·L-1,而低AGEs组PHD1活性高于高AGEs组,差异均有统计学意义(均为P＜0.05);PHD2活性正常组为(131.266±2.614) μg·L-1,低于低AGEs组的(142.896±8.323) μg·L-1及高AGEs组的(149.998±15.013) μg·L-1,差异均有统计学意义(均为P ＜0.05);PHD3在各组之间差异均无统计学意义(P=0.066).结论 AGEs比高糖更能诱导视网膜Müller细胞HIF-1α的高表达,且HIF-1α的表达强度与AGEs浓度有关.
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肝细胞癌中PHD2蛋白与HIF-1α蛋白表达的关系及意义
目的 研究肝癌组织中脯氨酸羟化酶(PHD)2蛋白的表达情况及其与缺氧诱导因子(HIF)-1α蛋白表达和患者临床特征的关系.方法 选取肝细胞癌标本80例,应用免疫组织化学染色方法(SP法)研究PHD2蛋白与HIF-1α蛋白的表达情况,并探讨PHD2蛋白的表达与多种临床指标的关系.结果 PHD2在肝癌组织中表达的阳性率为47.5%(38/80),与HIF-1α蛋白(66.3%)的表达率无显著差异,但在低分化肝细胞癌组织中的表达率明显高于高分化者,与肿瘤直径和是否有转移或者血管侵犯没有明显关系.结论 PHD2虽然是HIF-1α的直接下游基因,但其蛋白表达受多种因素的影响,两者的关系在肝癌组织中没有协同性.以增加肿瘤组织中PHD2的表达降解HIF-1α来治疗肿瘤可能对低分化肿瘤的效果明显.
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PHDs-HIFs-pVHL通路在类风湿关节炎中的研究进展
缺氧诱导因子(HIFs)是对细胞低氧敏感的特异性转录因子,其活性受脯氨酸羟化酶(PHD)及希佩尔林道病肿瘤抑制蛋白(pVHL)调控.在低氧条件下,PHDs的活性受到抑制,pVHL发生失活,导致HIFs的降解受到抑制,HIFs表达增加,参与低氧相关病理生理过程.该文总结PHDs-HIFs-pVHL在类风湿关节炎中的研究进展,以期为类风湿关节炎的发病机制以及治疗研究提供新的思路.
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脯氨酸羟化酶2 siRNA对抗霉素诱导肾小管上皮细胞凋亡的影响
目的 探讨是否脯氨酸羟化酶2(PHD2)siRNA通过减少缺氧诱导因子(HIF)1的降解而减轻缺氧引起的肾小管上皮细胞凋亡.方法 构建针对人PHD2的表达质粒,将其转染到培养的人肾小管上皮细胞系(HKC)中.用RT-PCR方法观察其对PHD2表达的抑制作用.Western印迹观察HIF-1α的表达.培养的HKC细胞分为对照组、模型组和siRNA组.siRNA组经PHD2 siRNA转染后与模型组同时用抗霉素诱导,用Western印迹方法观察3组细胞HIF-1α的表达,用流式细胞仪观察3组细胞的凋亡情况.结果 经PHD2 siRNA转染的HKC细胞PHD2mRNA表达明显下调(P＜0.01),HIF-1α蛋白表达明显上调(P＜0.05).经抗霉素处理后,模型组和siRNA组HIF-1α蛋白表达均明显高于对照组(P＜0.01),但siRNA组HIF-1α蛋白表达高于模型组(P＜0.05).与模型组相比,siRNA组细胞凋亡明显减轻(P＜0.05).结论 通过RNA干扰技术抑制PHD2的表达可以增强HKC细胞HIF-1的蛋白表达,从而增强其在缺氧条件下的抗凋亡能力.
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2型脯氨酸羟化酶在结直肠癌中的表达及临床意义
目的 检测脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase domain 2,PHD2)在结直肠癌及癌旁肠黏膜中的表达,探讨分析其临床意义.方法 应用组织芯片技术结合免疫组化法检测本校3所附属医院收治的结直肠癌患者术后149例组织标本以及相应50例癌旁肠黏膜和50例结直肠癌原发及转移灶中PHD2蛋白的表达.结果 PHD2在149例结直肠癌组织中阳性表达率显著低于癌旁肠黏膜(48.9％ vs 72.0％,P＜0.01),并与肿瘤的分化程度、临床分期、转移等密切相关(P＜0.01)；在50例结直肠癌原发灶中阳性表达率高于相应转移灶(64.0％ vs 46.0％,P＜0.01).结论 PHD2在结直肠癌组织中表达低于癌旁肠黏膜,在结直肠癌原发灶中表达高于相应转移灶,在结直肠癌的恶性进展中发挥着重要作用.
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脯氨酸羟化酶研究进展
在氧气受限的情况下,脯氨酸羟化酶(PHD)的活性受到抑制,通过各种机理调节细胞内的氧适应水平,参与多种疾病的发生、发展.本文对PHD的各种调节机理及信号通路作一综述,以期为PHD相关疾病的治疗提供新的治疗思路及靶点.
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低氧与肺癌的研究进展
肺癌是我国发病率和死亡率增长快,对人群健康和生命威胁大的恶性肿瘤,其发生发展机制尚未完全清楚.肿瘤的低氧微环境发现于1955年,而肺癌组织低氧直至2006年才被成功检测到.随着研究的深入,低氧对肺癌的影响不仅限于对放疗的抵抗作用,而且还会通过一个重要的促癌分子低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)以及其调节蛋白脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)和希佩尔·林道病基因产物(product of yon Hippel-Lindau gene,pVHL)对肺癌的发生发展、侵袭转移、化疗耐药以及预后等产生重要的调节作用.因此,低氧、HIF、PHD和pVHL必将成为十分有潜力的肺癌治疗靶点.
关键词： 低氧 肺肿瘤 低氧诱导因子 脯氨酸羟化酶 希佩尔·林道病基因产物
