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基于3xTg-拟阿尔茨海默病小鼠模型的药理学研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人常见的痴呆类型,其主要的病理变化包括胞外β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积,老年斑(SP)形成;神经元丢失、神经元细胞内出现神经元纤维丝缠结(NFT).3xTg-AD小鼠作为首个能同时产生淀粉样斑块和神经元纤维缠结的动物模型被广泛用于AD的研究,本文旨在针对3xTg-AD小鼠相关药理学研究进展作一综述,包括3xTg-AD小鼠基本描述和以3xTg-AD小鼠为研究对象的多种药物研究的简要介绍.
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scFv17改善12月龄三转基因小鼠步态的作用
目的:观察PS1M146V/APPswe/tauP301L三转基因阿尔茨海默病(AD)(3xTg-AD)模型小鼠的步态改变以及探究scFv17对其的改善作用.方法:本实验首先选用6月龄3xTg-AD小鼠(n=18)和C57BL/6野生型(WT)小鼠(n=24),观察记录它们的步态行为,在12月龄时发现3xTg-AD小鼠的步态严重受损后,将上述两种小鼠随机分为野生型对照组(WT+PBS)(n=12)、野生型给药组(WT+scFv17)(n=12)、3xTg-AD对照组(3xTg-AD+PBS)(n=9)以及3xTg-AD小鼠给药组(3xTg-AD+scFv17)(n=9)四组.采用鼻饲方法,每次给予每只小鼠20μl的scFv17(1.5 mg/kg)或者等体积的PBS(0.01 mol/L),每周两次,连续给药12周后进行步态行为测试及小脑病理学检测.结果:与同月龄野生型小鼠比较,12月龄3xTg-AD小鼠后爪步幅宽度增大(P<0.01),摇摆时间百分比减小(P<0.01),站立时间百分比增大(P<0.01),运动协调和平衡能力严重受损;scFv17可改善12月龄3xTg-AD小鼠运动协调和平衡能力(P<0.01),改善3xTg-AD小鼠小脑浦肯野细胞的形态结构,增多3xTg-AD小鼠小脑浦肯野细胞的尼氏小体(P<0.01),减少3xTg-AD小鼠小脑皮层内淀粉样 β蛋白(Aβ)斑块和浦肯野细胞胞内神经原纤维缠结(NFT)(P<0.01).结论:3xTg-AD小鼠在12月龄时的运动协调和平衡能力明显受损,给予scFv17可明显改善12月龄3xTg-AD小鼠的步态紊乱,其作用机制可能与改善小脑浦肯野细胞结构与蛋白功能,减少Aβ斑块和NFT有关.
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GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂改善阿尔茨海默病三转基因小鼠的认知行为
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种严重威胁人类健康的进行性神经退行性疾病,目前为止仍然缺乏有效的治疗方法.新研究表明,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是AD发生的一个重要危险因素,T2DM的治疗药物对AD也显示出一定的神经保护效应.胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)/胰高血糖素(glucagon,Gcg)三受体激动剂(Triagonist)是在GLP-1/Gcg双受体激动剂关键序列基础上,融入GIP部分氨基酸序列后,改造而成的一种新的、同等程度激活GLP-1/GIP/Gcg受体的单分子多肽.近Triagonist已在啮齿类动物肥胖模型上被证实具有良好的控制血糖效应.本研究利用多种行为学手段首次观察了慢性腹腔注射Triagonist对三转AD (3xTg-AD)小鼠学习记忆认知行为的改善作用,并利用ELISA和Westem blot技术探讨了可能的分子机制.结果显示,Triagonist慢性处理明显逆转了3xTg-AD小鼠的工作记忆损伤,Y迷宫自发交替实验正确率明显上升;Triagonist还改善了3xTg-AD小鼠的长时程空间学习记忆能力,使经典Morris水迷宫测试中的逃避潜伏期明显缩短、目标象限游泳时间延长、对位水迷宫再学习的可塑性增强.ELISA和Western blot实验结果显示,Triagonist上调了3xTg-AD小鼠海马内的cAMP、PKA和p-CREB水平.这些结果表明,GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂可以改善3xTg-AD小鼠的认知行为,cAMP/PKA/CREB信号通路的上调可能介导了其神经保护作用,提示GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂有望成为预防或治疗AD的一种新策略.
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阿尔茨海默病转基因小鼠昼夜节律紊乱行为特征研究
目的 研究三转基因阿尔茨海默病小鼠(3xTg-AD)昼夜节律紊乱的行为特征.方法 利用跑轮实验观察不同月龄的C57BL/6小鼠及3xTg-AD小鼠在12 h光照/12 h黑暗环境和持续黑暗环境中的自由运转周期、每小时平均活动量、总运动量和昼夜振幅,从而确定其昼夜节律变化特点.结果 在持续黑暗环境下,3月龄3xTg-AD小鼠的自由运转周期为(23.2±0.4)h,短于C57BL/6小鼠的(23.5±0.2)h,6月龄和9月龄时活动模式紊乱,活动相与休息相分界不清,自由运转周期不可测;3月龄、6月龄、9月龄的3xTg-AD小鼠昼夜振幅和总运动量分别为(40.6±11.5)圈/5min和(2.6±0.1)×104圈/d、(37.0±20.8)圈/5min和(2.3±0.4)×104圈/d、(29.3±11.0)圈/5min和(1.6±0.9) ×104圈/d,均明显低于相同月龄C57BL/6小鼠(均P＜0.05).在12h光照/12 h黑暗环境中,3月龄、6月龄、9月龄3xTg-AD小鼠的昼夜振幅和总运动量分别为(87.0±37.8)圈/5min和(2.2±0.8) ×104圈/d、(25.9±6.3)圈/5min和(1.1±0.2)×104圈/d、(14.3±5.7)圈/5min和(0.6±0.3) ×104圈/d,从6月龄开始振幅和总运动量均明显降低,出现运动活性夜间降低而白天升高(P＜0.05).结论 3xTg-AD小鼠在3月龄已经出现内源性昼夜节律紊乱,6月龄出现外源性昼夜节律紊乱,其昼夜节律紊乱程度随月龄增加逐渐加重.
