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酮内酯类抗生素的2006
自从安万特公司研发成功一种新的第三代大环内酯酮内酯类抗生素泰利霉素Telithromycin(HMR3647,商品名:Ketek),并取得可观的销售业绩后,该类药物已引起了人们的极大关注.特别是美国雅培公司宣布旗下的噻霉素Cethromvcin(ABT-773,A-195773)预计将在近两年上市之后,这一领域更成为近年来世界先进国家竞相探索、研发的热点.
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泰利霉素的药理作用及临床应用
近年来,常见呼吸道病原菌肺炎链球菌、流感嗜血菌和黏膜炎莫拉菌的抗生素耐药性以惊人的速度持续增长.其直接后果是严重降低了临床疗效,甚至导致治疗失败,其中细菌的耐药性选择和交叉耐药性的发展已成为世界性治疗难题,它们对通常倾向采用经验疗法的社区获得性呼吸道感染治疗影响尤为显著.第三代大环内酯--酮内酯类抗生素,特别是广泛评价的泰利霉素(telithromycin)的出现为耐药菌的治疗带来了新的希望,该类药物具有强力抑菌活性,且本身耐药选择性或诱导性低,具有良好的临床应用前景.泰利霉素化学结构式如下:
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大环内酯类抗生素的发展和研究近况
大环内酯类抗生素因疗效好、安全性高,是临床应用广泛的一类抗菌药物,用于感染性疾病治疗已有50多年的历史.随着耐药菌的日趋常见,医药研究人员加快了对各类新抗微生物药物的研发.其中,通过对大环内酯类抗生素的结构修饰,获得了第三代大环内酯类抗生素--酮内酯类抗生素,已上市的泰利霉素和正在研发的赛红霉素等均显示出良好的应用前景.本文简要回顾大环内酯类抗生素的发展史,着重介绍酮内酯类抗生素的构效关系及其代表性药物的研究近况.
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酮内酯类抗生素的研究进展
综述了近年来对酮内酯类抗生素C-6位、C-9位、6,11-O-桥酮内酯、C-11,12位及C-13位等处结构修饰方面的新进展,重点介绍了化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌的体外抗菌活性.
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telithromycin药学特性及其临床地位
常见呼吸道病原菌对抗生素耐药性的快速增长向公共卫生事业提出了一个非常现实的挑战.为此,目前急需一类既可覆盖所有常见呼吸道病原菌、包括耐青霉素和大环内酯类抗生素肺炎链球菌等耐药菌株、又能抵抗耐药性发展的新颖抗生素.telithromycin作为第一个获得广泛临床评价的新颖类抗生素-酮内酯类抗生素药物,其正是专门设计达到上述目标的:对该类药物进行了数种创新性结构修饰,使其不仅对各种常见呼吸道病原菌有效,而且还使它的耐药性风险降至低,故telithromycin将成为当今社区获得性呼吸道感染经验疗法中的一种重要的新的临床选择,尤在耐大环内酯类的抗生素肺炎链球菌感染及其流行地区具价值.
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ABT-773的合成、药效学及药物动力学
随着细菌对大环内酯类-林可酰胺类-链阳菌素B诱导耐药作用和内在耐药作用的日益盛行,特别是世界范围内红霉素耐药率不断上升,药物化学家正力致于开发寻找更好的对耐药菌有效的抗生素。第三代大环内酯酮类抗生素ABT-773将是继telithromycin后又一对付临床耐药菌的有效药物。ABT-773由美国Abbott公司开发,目前已进入Ⅲ期临床。概述了ABT-773的合成、药效学及药物动力学。
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23-17 新型酮内酯类抗生素telithromycin在小鼠感染模型中的效果
关键词: 酮内酯类抗生素 -
抗红霉素耐药革兰氏阳性球菌的酮内酯类抗生素研究进展
红霉素第三代衍生物统称酮内酯类抗生素,包括Telithromycin(TLM)、HMR3004(RU64004)、ABT-773、HMR3562和HMR3787等在体外对红霉素敏感或耐药的革兰氏阳性球菌有优良的抗菌作用,6-O-甲基红霉素3-位取代衍生物的抗生素理化特点,在酸性环境中稳定性好.酮内酯类抗生素对包括肺炎球菌、金葡菌、链球菌属和肠球菌等对红霉素敏感或耐药革兰氏阳性球菌均有良好抗菌作用,与红霉素未见交叉耐药,具有ermA,ermB,mefE'/A型或青霉素耐药菌则有抗菌作用;酮内酯类对流感嗜血菌,嗜肺军团菌、粘膜炎莫拉氏菌、肺炎枝原体和肺炎衣原体有一定抗菌作用.酮内酯类抗生素对红霉素敏感革兰氏阳性球菌的动物腹腔感染或肺部感染的口服给药与克拉霉素和阿奇霉素的保护效果相似,对红霉素耐药或具有耐药基因的小鼠感染,口服给药的酮内酯类保护效果明显优于克拉霉素、阿奇霉素、红霉素药物.TLM和ABT-773经小鼠口服给药测定血和肺药浓度,表明肺高于血药浓度,肺AUC也明显高于血AUC,肺T1/2也长于血T1/2.志愿者口服800mg/d测定血和唾液药浓度结果证明唾液药浓度高于血药浓度.TLM临床用于呼吸系统感染800mg/d,疗程5或1Od,临床治愈率为89%~95%,不良反应为恶心、腹泻和头晕、头痛等.
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酮内酯类抗生素——泰利霉素和喹红霉素的化学合成
近年来人们研制出一种新的大环内酯类抗生素,即酮内酯类抗生素.第一代红霉素由于对胃酸的不稳定性,致使了第二代的阿奇霉素、罗红霉素等的出现,而且取得了很好的临床效果.但是近年来抗菌形势更加严峻,促使了第三代酮内酯类的研发,其代表药物为泰利霉素(HMR-3647)和喹红霉素(ABT-773),本文就其合成路线、药效学、构效关系等一一加以介绍.