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沙坦类药物关键中间体的合成
用价廉易得的2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料,与由叠氮钠和三乙胺盐酸盐原位反应生成的三乙胺叠氮酸盐经亲核取代反应、[3+2]偶极环加成同时引入叠氮基和四唑基,生成的4'-叠氮甲基-2-(1H-四唑-5-基)-1,1'-联苯和三苯膦经Staudinger反应制得沙坦类药物关键中间体4'-氨基甲基-2-(1H-四唑-5-基)-1,1'-联苯盐酸盐,总收率约72%,纯度99.88%.经300kg规模验证适于工业化生产.
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泰利霉素侧链的合成
3-乙酰基吡啶经二溴代、与多聚甲醛/氨水作用环合制得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,再与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合、肼解制得泰利霉素侧链4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺,总收率约41%.
关键词: 泰利霉素 4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺 侧链 中间体 合成 -
2-[6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-基亚基]乙酸乙酯的合成
3-碘苯酚与1,2-二溴乙烷反应得3-碘-1-(2-溴代乙氧基)苯(4);另用丙二醇经二氧化锰氧化、与乙氧甲酰基亚甲基三苯膦经Wittig反应、羟基溴代得5-溴-2-戊烯酸乙酯(7).用4和7在乙酸钯/三苯膦/降冰片烯作用下,与丙烯酸乙酯经C-H活化和分子内Heck反应得雷美替胺关键中间体2-[6,7-二氢-1H.茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基]乙酸乙酯,总收率约51%.
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(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐的合成
邻二氟苯经傅-克酰化、用硼烷在CBS催化下不对称还原、与膦酰基乙酸三乙酯反应得(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯,氨解后进行霍夫曼降解,后与D-扁桃酸成盐制得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐,总收率32%.同法制得其对映异构体(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺L-扁桃酸盐及外消旋体2-(3,4-二氟苯基)环丙胺草酸盐.并建立了(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐的手性HPLC检测方法,ee值99.9%.
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替卡格雷关键中间体的合成
D-核糖经缩酮化、酯化、碘代、Vasella反应、缩合及分子内[3+2]环合等反应制得替卡格雷关键中间体(1R,2S,6S,7S)-9-苄基-4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02,6]十烷,总收率为33%(以D-核糖计).
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4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
对氯硝基苯与乙醇胺反应后依次经10% Pd/C催化氢化、叔丁氧羰基保护、氯乙酰化以及环合反应,得4-(4-叔丁氧羰基氨基)苯基-3-吗啉酮,再经浓盐酸脱除叔丁氧羰基保护基,得利伐沙班的关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮,总收率约53%.
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3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸的合成
2-硝基-6-溴苯酚经苄基保护后得2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯,再和3-羧基苯硼酸经Suzuki偶联得3'-硝基-2'-苄氧基联苯-3-羧酸,后在钯炭催化下氢化和脱苄基得艾曲波帕中间体3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸,总收率71%.
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(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸的立体选择性合成
3,4-二氟苯甲醛与丙二酸经缩合得(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸,通过还原羧基、Simmons-Smith不对称环丙烷化,制得[(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]甲醇,在高碘酸和三氧化铬存在下氧化得(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸,收率可达80%以上(以3,4-二氟苯甲醛计).
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6-氟-3,4-二氢-2H-2-环氧乙基-1-苯并吡喃的合成
6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸依次经酯化、叶立德反应、卤化、还原及环合反应制得奈必洛尔关键中间体6-氟-3,4-二氢-2H-2-环氧乙基-1-苯并吡喃,总收率70%.
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(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的合成
2-[N-(N’-苄基-L-脯氨酰)氨基]二苯甲酮的甘氨酸席夫碱Ni(Ⅱ)配合物,可立体选择性地与1-环戊烯甲醛发生Michael加成,并经酸性水解得(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸,再经氢化还原、氨基保护和(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺的手性拆分得(1S,3aR,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸,然后通过酯化、脱氨基保护基和成盐反应得特拉匹韦关键中间体(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐,总收率约40%.
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(3aS,6aR)-1,3-双(4-甲氧苄基)-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的不对称合成
富马酸经溴加成,对甲氧基苄胺化保护,三光气闭环及脱水反应制得(3aS,6aR)-1,3-双(4-甲氧苄基)-二氢-1H.呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6(6aH)-三酮(12),12经奎宁催化不对称醇解、高区域选择性还原,硫代反应制得(+)-生物素关键中间体(3aS,6aR)-1,3-双(4-甲氧苄基)-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮,总收率44%.
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依立曲坦中间体的合成
N-苄氧羰基-D-脯氨酸(2)经酰氯化反应制得N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯(3),在三氯化铝催化下与5-溴吲哚经傅-克酰化反应制得(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲酰基)-5-溴-1H-吲哚(5),再经二氢-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(SDMA)还原,得依立曲坦中间体(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚,总收率约41.5%(以2计).
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(R,S)-N-(1-乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸的合成
(S)-苹果酸经羟基保护并脱水得(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐,经傅-克酰化反应、钯炭催化还原后成乙酯得(S)-2-羟基-4-苯丁酸乙酯,与三氟甲磺酸酐成酯后,与L-丙氨酸苄酯发生取代反应,后氢化脱苄制得(R,S)-N-(1-乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸,总收率约30%.
关键词: (R S)-N-(1-乙氧羰基)-3-苯丙基-L-丙氨酸 中间体 合成 -
取代-1,3-二氢吲哚-2-酮化合物的合成
取代苯胺经酰化、环合反应制得关键中间体取代靛红衍生物4a~4k,再用三乙基硅烷/三氟乙酸体系室温还原制得取代-1,3-二氢吲哚-2-酮类化合物1a~1k,后者可用于合成舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药.
关键词: 取代-1 3-二氢吲哚-2-酮 酪氨酸激酶抑制剂 中间体 合成 -
2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成
丙二酸二乙酯、硫脲环合生成硫代巴比妥酸钠,在碘化四丁铵催化下经溴丙烷烷基化,再与30%~40%硝酸经管式硝化反应制得2-丙硫基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶,后经氯代、还原合成了抗凝血药替卡格雷的重要中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶,总收率约67%.
关键词: 替卡格雷 2-丙硫基-4 6-二氯-5-氨基嘧啶 中间体 合成 -
(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的合成
3-羟基吡啶经5%铑炭催化加氢还原得消旋3-羟基哌啶(3),3经D-酒石酸衍生物(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(4)拆分,再在三乙胺作用下与二碳酸二叔丁酯“一锅法”反应制得(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶,总收率约40%.
关键词: (S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶 中间体 合成 -
二苯并环庚酮的合成
用亚苄基酞经氢氧化钠水解制得2-苯乙酰基苯甲酸,经Pd/C催化氢化制得2-(2-苯乙基)苯甲酸,再在多聚磷酸作用下环合制得二苯并环庚酮,总收率约83%,纯度99.0%.
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利伐沙班中间体的合成
4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺与氯甲酸苄酯发生取代反应制得N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸苄酯,后者与(S)-N-[(2-乙酰氧基-3-氯)丙基]乙酰胺经缩合制得(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-乙酰胺甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,再经酸性水解即可制得合成利伐沙班的重要中间体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,总收率约35%.
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应用微反应器技术合成爵床脂素G关键中间体
应用连续流动微反应器技术,以2-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-1,3-二噁烷和6-苄氧基-3,4-亚甲二氧基苯甲醛反应合成爵床脂素G关键中间体[2-(1,3-二噁烷-2-基)-4,5-二甲氧基苯基]-(2-苄氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)甲醇,收率91.7%.与常规反应相比,温度由78℃提升到0℃;反应时间由4h缩短到20 min.反应条件温和,操作简便,安全高效.
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2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的合成
金刚烷甲酮(2)经高锰酸钾两步氧化制得糖尿病药物沙格列汀中间体2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸,总收率为74.7%:氧化条件①以溴化四丁铵为相转移催化剂,高锰酸钾与2投料摩尔比2.05∶1,反应温度50~55℃、pH12~13;②续加1.2当量的高锰酸钾,温度40~45℃,pH8~9.
关键词: 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸 中间体 沙格列汀 2型糖尿病 合成