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新型抗丙型肝炎病毒药物:特拉匹韦与博赛匹韦
全球丙型肝炎病毒(HCV)感染者约1.7亿人,标准抗HCV治疗为聚乙二醇干扰素+利巴韦林(PegIFN+ Ribavirin,简称PR)的联合方案,该治疗方案只能使42％～54％基因1型感染者获持续病毒学应答(SVR)[1-2].近年来,对具有直接作用的抗病毒药物(DAAS)研究取得了重大进展,包括HCVRNA非结构蛋白3/4A(NS 3/4A)蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂及亲环素(Cyclophilin)抑制剂,其中已确定两种口服药物:即由美国Vertex/Johnson·Johnson公司共同开发的特拉匹韦和德国Merck公司开发的博赛匹韦,于2011年先后在美国与欧洲批准上市,开创了抗HCV治疗的新纪元[3].
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丙型肝炎治疗药物特拉匹韦的药理及临床评价
2011年5月23日,美国FDA批准特拉匹韦(telaprevir)用于成人慢性丙型肝炎的治疗.本品可用于未接受过干扰素类药物治疗或对之前的药物治疗无效的患者.特拉匹韦被批准与聚乙二醇干扰素α及利巴韦林联用.其常见的不良反应是皮疹和贫血等.本文对特拉匹韦的药理作用、药代动力学、临床评价、适应症、用法用量和安全性等进行介绍.
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比较西甲匹韦与特拉匹韦联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林的三联方案治疗慢性丙型肝炎基因1型患者的meta分析
目的 比较西甲匹韦(simeprevir,SMV)和特拉匹韦(telaprevir,TVR)联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林的三联方案治疗慢性丙型肝炎基因1型患者的有效性和安全性.方法 通过在线检索多个电子数据库来确定相关的研究文献,选取以治疗结束后12周持续病毒学应答(sustained virologic response,SVR12)率和SVR24率作为有效性结局指标,与将治疗相关的不良反应、因药物相关不良反应导致停药,以及总的停止治疗发生率作为安全性结局指标.此外,根据既往治疗情况将纳入患者分成多个亚组,进一步分析两种治疗方案在各类患者中的治疗效果.所有统计分析均在RevMan 5.3软件中进行.采用Jajad评分量表和Newcastle-Ottawas评分量表对纳入文章进行质量评估.方法本研究共纳入了5篇文章,共计1666例基因1型患者.S M V组的平均S V R12率为67.6％,T V R组为68.3％,比较差异无统计学意义(OR=0.95,95％C I:0.76～1.18,P=0.65),研究间无明显异质性(P=0.84,I2=0％);SMV组平均SVR24率为78％,低于TVR组的84％,但差异无统计学意义(OR=0.71,95％C I:0.42～1.20,P=0.20),研究间也不存在异质性(P=0.69,I2=0％).亚组分析结果显示,SMV和TVR为基础的三联方案对初始治疗、部分应答、完全无应答,以及复发患者的治疗效果差异均无统计学意义(均P>0.05).但合并分析发现,以上两种三联方案均对初始治疗的患者有效(SMV 85.7％,TVR 85.6％).SMV组贫血发生率显著高于TVR组(OR=0.30,P<0.01).对停止治疗的发生率分析发现,SMV和TVR组总的停止治疗发生率间差异无统计学意义(OR=0.48,P=0.12).方法SMV三联治疗方案的有效性类似于TVR三联治疗方案.但SMV组与TVR组相比有更好的耐受性和更低的贫血及因药物相关不良反应事件导致停药的发生率.
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(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的合成
2-[N-(N’-苄基-L-脯氨酰)氨基]二苯甲酮的甘氨酸席夫碱Ni(Ⅱ)配合物,可立体选择性地与1-环戊烯甲醛发生Michael加成,并经酸性水解得(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸,再经氢化还原、氨基保护和(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺的手性拆分得(1S,3aR,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸,然后通过酯化、脱氨基保护基和成盐反应得特拉匹韦关键中间体(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐,总收率约40％.
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特拉匹韦双环吡咯烷中间体的合成新工艺
对特拉匹韦的双环吡咯烷中间体开展合成新工艺研究:以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(9)为起始原料,通过亚胺基氯代、碱性消除、磺酸化、氰化和酸性水解等一系列反应得到外消旋体(3αR,6α S)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-]-羧酸盐酸盐(4).游离化合物(4)后,通过对亚胺进行Boc保护、化学拆分、羧基的叔丁酯化、亚胺的脱保护、成草酸盐等反应制得目标产物(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐(1),总收率约26.4％.本合成路线操作简单,光学纯度易于控制,适于进行工业化放大生产.
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治疗丙型肝炎新药博赛匹韦、特拉匹韦的研究进展
慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个全球性的健康问题,标准抗HCV治疗为聚乙二醇干扰素+利巴韦林的联合方案,该治疗方案只能使42% ~54%基因1型感染者得到持续病毒学应答(SVR)[1].15%~30%的丙型肝炎患者将会发展肝硬化,从而导致患者进行肝移植,甚至死亡[2].标准抗HCV方案除了疗效有限以外,不良反应发生率较高.本院的一项研究显示,联合方案的治疗期间,流感样症状发生率71.4%,白细胞减少发生率80%,甲状腺功能异常发生率14.3%,神经精神症状发生率20%[3].特拉匹韦(telaprevir)和博赛匹韦(boceprevir)于2011年先后在美国和欧洲批准上市,打开了抗HCV治疗的新篇章[4].本文对特拉匹韦和博赛匹韦的作用机制、药动学特性、联合治疗丙型肝炎的临床研究、安全性、耐药等作一综述.
