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负性共刺激分子与自身免疫病
T细胞活化需要识别双信号系统,即MHC-抗原肽提供的第一信号和共刺激分子提供的协同刺激信号.共刺激分子中有正性分子和负性分子之分,二者之间的平衡对自身免疫的启动,发生,发展有重要意义.负性共刺激分子除了CTLA-4外,PD-1、BTLA、TIM-3为新近发现的负性共刺激分子,在多种自身免疫性疾病发生、发展中起作用.本文就其结构,表达,功能及负性调节机制及其与自身免疫病的关系作简要阐述.
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负性共刺激分子介导免疫下调与免疫逃逸的关系
T细胞充分活化需要识别双信号系统,即主要组织相容性复合体-抗原肽提供的第一信号和共刺激分子提供的第二信号.共刺激分子在调节T细胞的免疫应答中起关键作用,其中负性共刺激分子介导的免疫下调在病毒、细菌、肿瘤细胞等的免疫逃逸中发挥重要作用,也可能与寄生虫慢性感染的免疫逃逸有关.该文就负性共刺激分子介导免疫下调与免疫逃逸关系的研究进展作一综述.
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血清TPS、B7H4水平与结直肠癌患者肿瘤发生发展的关系
目的 探讨结直肠癌患者血清组织多肽特异性抗原(TPS)、负性共刺激分子(B7H4)的变化及其意义.方法 选取2016年1月至2017年8月我院确诊的结直肠癌患者100例(肿瘤组)、同期健康体检对象100例(对照组),检测两组的血清TPS、B7H4水平,并将肿瘤组按照是否发生淋巴结转移、TNM分期、病理学分化程度、有无远处转移进行分层分析.结果 肿瘤组患者的TPS、B7H4水平显著的高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);在不同TNM分期、不同分化程度的结直肠癌患者血清TPS水平比较,差异具有统计学意义(P<0.05);在不同TNM分期、是否发生淋巴结转移、是否发生远处转移的结直肠癌患者血清B7H4水平比较,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 结直肠癌患者血清TPS、B7H4较健康人群显著的升高,并且与肿瘤的发生发展关系密切.
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核酸疫苗pEGFPN1-MLAA34-B7H4IgV的构建及其免疫活性观察
目的 构建pEGFPN 1-MLAA34-B7 H4IgV核酸疫苗,并检测其免疫活性,探讨核酸疫苗抗白血病效应.方法 采用重叠延伸PCR技术扩增急性白血病相关抗原基因MLAA34和负性共刺激分子B7H4的融合基因(MLAA34-B7 H4IgV),并构建核酸疫苗pEGFPN1-MLAA34-B7H4IgV.将28只BALB/c小鼠随机分为P、M、B、MB组各7只,分别在小鼠两侧股四头肌内侧肌内注射磷酸盐缓冲液pEGFPN1、pEGFPN1-MLAA34、pEGFPN1-B7H4IgV、pEGFPN1-MLAA34-B7H4IgV质粒100μg,在0、2、4周各行1次同剂量加强免疫;分别于0、4、8周眼球取血,8周取血后处死小鼠并摘取脾脏.ELISA法检测免疫8周血清中抗体IgG1、IgG2a以及免疫0、4、8周血清细胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ,MMT法检测小鼠脾淋巴细胞对单核巨噬细胞THP-1的增殖抑制作用.结果 MLAA34-B7H4IgV融合基因PCR产物电泳检测约为2000 bp,与理论值(1 922 bp)相符;pEGFPN1-MLAA34-B7 H4IgV酶切后电泳检测为5 000～7 500 bp,与理论值(6 655 bp)相符.与同组免疫0周时、同时点P组比较,免疫4、8周时M、B、MB组血清细胞因子IL-2、IL-4水平升高而IFN-γ水平降低(P均＜0.05或＜0.01).与同时点M、B组比较,MB组血清细胞因子IL-2、IL-4水平升高而IFN-γ水平降低(P均＜0.05);M、B组同时点比较,差异无统计学意义.免疫8周,MB组血清IgG1水平高于其他各组(P均＜0.05),其他各组间差异均无统计学意义(P均＞0.05);各组血清IgG2a水平差异均无统计学意义(P均＞0.05).MB组THP-1细胞增殖抑制率高于同效靶比其他各组(P均＜0.05或＜0.01);效靶比为50∶1和25∶1时,M组和B组THP-1细胞增殖抑制率高于高于P组(P均＜0.05),两组之间无差异;效靶比为12.5∶1时,B组THP-1细胞增殖抑制率高于M组、P组(P均＜0.05).结论 成功构建了核酸疫苗pEGFPN1-MLAA34-B7 H4IgV,该疫苗激活了小鼠体内的细胞免疫和体液免疫,具有明显的抗白血病效应.
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负性共刺激分子在脓毒症免疫调理治疗中作用的研究进展
Summary Although antibiotics,ventilator management,liquid recovery strategies and blood glucose control have been widely used in treatment of sepsis,septic shock is still the major cause of death in the intensive care unit (ICU).In USA,medical and nursing expenses associated with sepsis were estimated at $17 billion per year and it was still rising.The immune dysfunction is the major cause of death in patients with sepsis shock.The excessive activation of inflammatory response and the subsequent suppression of immune function can cause severe damage to multiple systemic organ functions including the cardiovascular system,respiratory system,urinary system,etc.This paper summarizes the possible causes and mechanisms of sepsis immune paralysis,the possible pathways of programmed death-1 (PD-1,CD279),T cell immunoglobulin and mucin domain-3 (Tim-3 or HAVCR2),cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4,CD152) mediated T-cell immunosuppression,the research direction of negative costimulatory molecules in immunomodulation therapy of sepsis is also prospected.
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脓毒症中T淋巴细胞耗竭的机制及研究进展
免疫抑制是导致脓毒症患者后期死亡的重要原因, 而T淋巴细胞耗竭为其主要特征.本文将从细胞表面负性共刺激分子 (PD-1、CTLA-4、BTLA、Tim-3、LAG-3、TIGIT) 、Treg细胞、神经内分泌及其他方面对脓毒症所致T淋巴细胞耗竭的机制及新研究进展做系统性综述.通过多项研究发现, 脓毒症中T淋巴细胞耗竭是多途径、多因素共同介导的结果, 而细胞表面负性共刺激分子在其中起着更加重要的作用, 部分负性共刺激分子之间还存在协同效应, 对他们的进一步研究, 将有助于进一步阐明脓毒症中T淋巴细胞耗竭的主要机制并有望为脓毒症免疫调理精准化治疗提供重要参考.
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TIM-3在人非小细胞肺癌CD4+肿瘤浸润淋巴细胞的表达增强提示预后不良
目的 研究负性共刺激分子T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子3 (TIM-3)在人非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤浸润淋巴细胞的表达及临床意义.方法 采用免疫荧光标记结合流式细胞术检测56例NSCLC患者肿瘤组织和癌旁组织浸润淋巴细胞表面TIM-3的表达并分析其表达与患者预后的关系.结果 TIM-3在肿瘤浸润CD4+T细胞和CD8+T细胞的表达率分别为(28.64 ±10.46)％和(30.77士15.58)％,高于癌旁组织的(13.32±6.95)％和(12.98±8.19)％;TIM-3与程序性死亡蛋白1(PD-1)在肿瘤浸润淋巴细胞呈现共表达;TIM-3在肿瘤浸润CD4+T淋巴细胞的表达与NSCLC患者的生存预后有关.结论 TIM-3的表达在肿瘤免疫中起到负性调节作用,对患者的生存预后有不良影响.
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负性共刺激分子阻断抗体用于肿瘤治疗的研究进展
在免疫系统中,负性共刺激分子可通过受体-配体的结合而抑制免疫应答,避免免疫造成的组织损伤,在维持自身免疫耐受方面发挥重要作用.负性共刺激分子也参与调节肿瘤的发生发展,细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡分子1(PD-1)主要表达于活化的T细胞,它们与相应配体结合后可传递抑制性信号,从而抑制机体的抗肿瘤免疫,导致肿瘤免疫逃逸的发生.在肿瘤患者中,利用特异性的抗体阻断这些负性共刺激分子,可消除它们的免疫抑制功能,从而促进机体的抗肿瘤免疫应答,实现对肿瘤生长的有效抑制.现针对负性共刺激分子的阻断抗体在肿瘤治疗中的研究进展进行综述.
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负性共刺激分子BTLA在感染免疫的作用
共刺激分子家族是既包括以CD28为代表的促进T细胞的生长、分化和细胞因子产生的正刺激分子,也包括诱导和维持T细胞免疫耐受及凋亡的负刺激分子.正性和负性刺激分子在适当的时间和部位表达,为T细胞提供正性信号和负性信号,调控T细胞的活化、增殖、分化和功能成熟.其中传递负向信号的分子受到越来越多的重视,也不断发现一些新的成员.BTLA(Band T lymphocyte attenuator)为近年发现的负性共刺激分子,抑制或下调T细胞的活化和细胞因子的产生.其发挥抑制功能时与调节性T(Treg)细胞和树突状细胞(DC)存在一定关系,参与多种免疫性疾病的发生、发展.本文根据国内外的研究进展,对BTLA在感染过程中的免疫作用做简要综述.
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T细胞负性共刺激分子与肿瘤的研究
T细胞耗竭是指病毒及肿瘤抗原的持续刺激下T细胞发生的一系列的功能障碍状态.耗竭性T细胞的分化特征、表型和功能逆转对临床抗肿瘤具有重要的指导意义.肿瘤免疫微环境中T细胞异常表达负性共刺激分子,与肿瘤的发生、发展密切相关,而阻断这些负性共刺激分子通路可以使T细胞部分或全部恢复功能.耗竭T细胞的靶向免疫治疗已经在动物模型和临床治疗中获得了较为满意的成果.本文就T细胞耗竭与肿瘤相关研究与临床治疗等作一综述.
