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白三烯A4水解酶基因多态性与缺血性脑卒中的关联研究
目的 探讨白三烯A4水解酶(LTA4H)基因多态性与缺血性脑卒中(IS)及其亚型的关联性.方法 采用表型不一致同胞对研究设计,分析4个LTA4H基因单核苷酸多态性位点(rs2072512、rs2540489、rs2540500和rs6538697)与IS及其亚型的关联关系.采用广义估计方程(GEE)进行多因素分析,采用条件logistic回归模型和以家系为基础的关联检验(FBAT)进行关联分析.结果 对234个家系所组成的356对表型不一致同胞对进行分析,发现高血压、糖尿病、高脂血症的患病情况与IS的发病风险存在相关.各位点与IS的关联分析发现,在加性和隐性模型下,rs2540489基因型与IS的关联具有统计学意义,G等位基因是保护因素(加性模型OR=0.62,95％CI:0.41～ 0.94;隐性模型OR=0.48,95％CI:0.23～1.02);rs2540489基因型与大动脉粥样硬化型(LAA)IS的关联具有统计学意义,G等位基因是保护因素(加性模型OR=0.48,95％CI:0.24～0.95;隐性模型OR=0.25,95％CI:0.07～ 0.93);在调整年龄、性别等其他因素后,以上关联关系仍然存在.结论 LTA4H基因rs2540489位点多态性与大动脉粥样硬化型IS存在关联.
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柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的网络药理学研究
目的 用计算机网络药理学技术分析柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的有效成分,并预测其作用机制.方法 从中药系统药理学分析平台(TCMSP)中获取柴胡疏肝散的化学成分和靶点,同时利用OMIM、TTD和PharmGkb数据库获取治疗卒中和抑郁的共有靶标.采用Excel筛选分子和靶标,Cytoscape软件建立柴胡疏肝散的中药成分-靶点网络图,通过生物学信息注释数据库(DAVID)对基因功能及代谢通路进行分析.结果 从数据库筛选出柴胡疏肝散122个中药成分与卒中后抑郁的42个靶蛋白相互作用,其中雌激素受体(ESR1)、前列素内环氧化物合成酶2(PTGS2)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、SLC6A4和白三烯A4水解酶(LTA4H)为柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的作用靶点,主要涉及花生四烯酸代谢通路、5-羟色胺能突触通路、催乳素信号通路和甲状腺激素信号通路,通过调节炎症应答、突触合成、雌激素应答、记忆、生物合成、药物反应和昼夜节律从而治疗卒中后抑郁.结论 通过网络药理学研究揭示了柴胡疏肝散治疗卒中后抑郁的可能机制,为进一步阐明其作用靶点奠定了基础.
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系统性红斑狼疮患者外周血多形核粒细胞磷脂酶A2、5-脂氧化酶和白三烯A4水解酶mRNA的表达
目的:探讨磷脂酶A2(cPLA2)、5-脂氧化酶(5-LO)和白三烯A4水解酶(LTA4-H)在系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血多形核粒细胞(PMNs)中的表达水平,及其在SLE发病机制中的作用及意义.方法:应用反转录(RT)-PCR检测28例活动期S比患者和25名正常人PMNs中cPLA2、5-LO和LTA4-H mRNA的表达水平.结果:活动期SLE患者cPLA2、5-LO和LTA4-H的阳性表达率与正常对照组相比差异无统计学意义;但活动期SLE患者PMNs中的5-LO mRNA的平均表达水平(0.891±0.263)明显高于正常对照组(0.641±0.138),LTA4-H mRNA的平均表达水平(0.658 2±0.280 4)也明显高于正常对照组(0.339 2±0.075 1),二者差异均有显著性(P＜0.01);活动期SLE组cPLA2的平均表达水平(0.630±0.268)与正常对照组(0.504±0.192)处于同一表达水平,差异无显著性.结论:活动期SLE患者外周血多形核粒细胞中5-LO和LTA4-H mRNA的表达增加,通过诱导白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)的产生参与SLE的发病过程.为特异性5-LO抑制剂或LTB4受体拮抗剂治疗SLE提供了理论依据.
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地蒽酚等抗银屑病药物及化合物对Colo 16细胞白三烯A4水解酶mRNA表达水平的影响
白三烯(LT)B4是银屑病炎症过程中主要的炎症递质之一.LTA4水解酶是LTB4合成的关键酶,尤其在抗银屑病药物的局部应用中具有重要意义[1].本实验选择目前临床上常用于治疗银屑病的几种代表性药物或化合物,通过逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)研究其对LTA4水解酶mRNA表达水平(即在转录水平上的含量)的影响,进一步探讨这些药物或化合物在抗银屑病炎症时作用于脂氧合酶代谢途径中的靶位.
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厚朴酚对大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶的影响
目的:研究厚朴酚对花生四烯酸代谢酶活性的影响,以阐明其抗炎机理.方法:以大鼠胸腔白细胞为材料,分别用高效液相色谱法和放免方法测定白三烯B4(LTB4)、5-羟二十碳四烯酸(5-HETE)和6-酮前列腺素1α的生物合成.结果:在5.5～13.5 μmol/L的浓度范围内,厚朴酚可剂量依赖性地抑制完整中性白细胞中LTB4的生物合成,在10～20 μmol/L的浓度下可以抑制破碎细胞中5-脂氧合酶(5-LO)的酶活性.在浓度低于10 μmol/L时,厚朴酚对破碎细胞中白三烯A4水解酶(LTA4-H)的活性没有明显的影响,但增加其浓度,则可以明显地抑制LTA4-H的活性.同时,厚朴酚在较高浓度下可以抑制破碎细胞中环氧化酶的活性.结论:厚朴酚可以抑制花生四烯酸的5-LO和环氧化酶代谢通路,这可能与其抗炎作用机理有关.
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射干活性成分对花生四烯酸代谢酶LTA4H的分子模拟研究
目的 利用分子对接技术研究射干活性成分对花生四烯酸代谢酶活性的影响.方法 采用AUTODOCK软件,以白三烯A4水解酶(LTA4H)为配体对射干中所含8种活性成分进行筛选研究.结果 射干中8种活性成分与LTA4H分子对接结合自由能介于-7.85~-10.29kcal·mol-1,主要作用在以Glu296、Asp375、Arg563、Ser379等氨基酸残基组成的活性位点.结论 射干中8种活性成分均能与LTA4H进行对接,其抗炎作用机制可能与抑制花生四烯酸5-LOX代谢通路有关.
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白三烯A4水解酶及其抑制药研究进展
白三烯是从花生四烯酸代谢产物中分离得到的具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸,白三烯A4水解酶是水解白三烯A4产生白三烯B4的关键酶,具有环氧化物水解酶及氨肽酶双重活性.白三烯B4是许多急性和慢性炎症的重要化学递质,广泛参与诸多炎症性疾病的发生.除了在炎症发生发展过程中扮演重要角色,近期的研究表明,白三烯A4水解酶与多种恶性肿瘤的发生息息相关.因此,新型白三烯A4水解酶抑制药的研发工作对研制新型抗炎抗肿瘤药物具有十分重要的意义.该文就白三烯A4水解酶及其抑制药的研究进展作一综述.
关键词： 白三烯A4水解酶抑制药 白三烯A4 白三烯A4水解酶 -
白三烯B4在单肺通气致肺微血管内皮细胞通透性增加中的作用机制
目的 观察运用乌苯美司减少单肺通气(OLV)兔肺内白三烯B4(LTB4)生成对肺组织磷脂酶Cεl(PLCE l)表达变化的影响,阐明LTB4在OLV致肺微血管内皮细胞(PMVEC)通透性增加中的作用机制.方法 48只健康日本大耳白兔随机均分为:对照组(C组)、溶剂(生理盐水)预处理组(S组)、(乌苯美司+生理盐水)预处理组(B组)、OLV组(O组)、生理盐水预处理+OLV组(SO组)和(乌苯美司+生理盐水)预处理+OLV组(BO组).ELISA检测肺内LTB4含量.Western blotting和定量PCR分别用于检测白三烯A4水解酶(LTA4H)和PLCE1蛋白及各自mRNA表达水平.以肺通透性指数、肺湿/干(W/D)比值和肌球蛋白轻链激酶(MLCK)蛋白及mRNA表达水平反映PMVEC通透性,并通过肺组织形态学评分对肺损伤的严重程度进行评价.结果 除LTA4H表达水平在B组明显下降外(P<0.05),C组、S组和B组其它各检测指标均无显著性差异;OLV兔肺组织LTA4H表达水平上调(P<0.05),肺内LTB4生成增多(P<0.05),同时伴有PLCE1表达水平、PMVEC通透性和肺组织学评分的显著增加(P<0.05).生理盐水预处理对OLV实验动物上述指标变化无显著影响;乌苯美司预处理可显著抑制LTA4H表达(P<0.05),减少OLV实验动物肺内LTB4生成(P<0.05),下调肺组织PLCE1表达(P<0.05),明显减轻OLV诱导的PMVEC通透性增加和肺损伤(P<0.05).结论 乌苯美司可通过下调OLV兔LTA4H表达,减少肺内LTB4生成,继而发挥抗OLV致肺损伤保护作用.LTB4致OLV兔PMVEC通透性增加的作用机制与其上调PLCE1表达有关.
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LTA4H基因多态性及吸烟对动脉粥样硬化型脑梗死发生影响
目的 探讨白三烯A4水解酶(LTA4H)基因多态性及吸烟对动脉粥样硬化型脑梗死(ACI)发生的影响.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,对450例ACI病人和400例非脑卒中者进行LTA4H rs6538697 T/C位点基因型检测.采用Logistic回归分析该位点多态性与ACI发病风险的相关性,以及基因多态性与吸烟共同作用对ACI发生的影响.结果 经Logistic回归方法排除脑卒中的传统危险因素影响后,LTA4H rs6538697 C等位基因携带者ACI易感性是非携带者的1.34倍(OR=1.34,95％CI=1.010～1.786,P＜0.05),吸烟者ACI的发病风险是非吸烟者的1.97倍(OR=1.97,95 ％CI=1.306 ～2.733,P＜0.05),携带LTA4H rs6538697 C等位基因同时为吸烟者的人群患ACI风险是非携带C等位基因吸烟人群的3.07倍(OR=3.07,95％CI=1.489～6.340,P＜0.05).结论 LTA4H rs6538697 C等位基因的高表达可增加ACI的发病风险,LTA4H rs6538697基因多态性与吸烟在ACI的发生中存在协同作用.
