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经鼻脑靶向给药研究进展
介绍经鼻脑靶向理论及其制剂的研发现状,为开发中药鼻腔脑靶向药物提供依据.以经鼻给药、鼻腔给药、脑靶向等关键词检索中英文文献51篇.通过解释鼻腔生理结构的特点,分析药物经鼻脑靶向转运的作用机制,介绍了经鼻脑靶向治疗中枢神经系统疾病的应用实例;通过了解经鼻给药新型制剂(原位凝胶、脂质体、微球、纳米粒制剂),并结合中药鼻疗法,阐述了我国中药现有经鼻制剂的应用及开发中药脑靶向制剂的可能途径,认为中药经鼻给药脑靶向制剂具有广阔开发前景.
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PLA-α-细辛脑纳米粒经鼻腔、静脉给药后药物动力学研究
采用乳化溶剂挥发法制备聚乳酸(PLA)-α-细辛脑纳米粒,并与静脉注射给药比较,研究PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后药物的体内分布及脑组织的靶向性.结果显示:鼻腔给药和静脉注射后的脑靶向系数分别为1.65与1.16,PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的绝对生物利用度为74.2%,脑靶向效率为142.24%,鼻-脑传递百分比为29.83%.荧光标记法显示,PLA-α-细辛脑荧光纳米粒经鼻腔给药后,香豆素-6在脑组织中的荧光强度大,达到脑靶向给药的目的;PLA-α-细辛脑荧光纳米粒静脉注射给药后,香豆素-6在肝组织中的荧光强度远高于鼻腔给药,表明PLA-α-细辛脑纳米粒经鼻腔给药可降低药物导致的肝毒性.此外,PLA-α-细辛脑荧光纳米粒经鼻腔给药后,香豆素-6在肺组织中的荧光强度较弱,解决了气流粉碎法制备的α-细辛脑干粉经鼻腔给药到达肺部量较多的缺点.体内研究表明:与静脉注射相比,PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的脑靶向性优于静脉注射.
关键词： PLA-α-细辛脑纳米粒 鼻腔 药物动力学 脑靶向 -
两性霉素B聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒跨血脑屏障及抗隐球菌效力的研究
制备携载两性霉素B的聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(AmB-PBCA-NP),研究其对血脑屏障的透过能力及对隐球菌性脑膜脑炎小鼠的治疗效果. 孵化法制备AmB-PBCA-NP,聚山梨酯-80表面修饰,采用高效液相法检测小鼠脑组织中的药物浓度,建立隐球菌性脑膜脑炎小鼠动物模型,比较不同制剂治疗后的脑膜脑炎小鼠生存率及脑内真菌感染情况.AmB组小鼠脑内未能检测出药物,AmB-PBCA-NP组小鼠30 min即可测得浓度,3 h后达(132.52±3.67) ng/g,明显高于同期AmB-L脑内浓度;经AmB-PBCA-NP治疗的脑膜脑炎小鼠生存率显著提高,同时脑内染菌量下降.聚山梨酯-80修饰的AmB-PBCA-NP具有脑靶向作用,对隐球菌性脑膜脑炎具有显著治疗作用.
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纳米药物载体的脑靶向评价方法
利用纳米药物载体将难以透过血脑屏障的药物递送入脑是脑靶向治疗的策略之一,纳米药物载体脑靶向特性的评价是相关研究的重要环节.本文对体外细胞模型和体内光学成像、药代动力学、行为学检测等方法,以及脑摄取参数等体内外评价指标进行了综述,为系统评价纳米药物脑靶向特性提供方法学依据.
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angiopep-2修饰的脑靶向制剂研究进展
脑部疾病化学药物治疗的关键是穿透血脑屏障(BBB).受体介导的胞吞转运是目前递送药物入脑应用广泛且较成熟的策略.在BBB和脑胶质瘤细胞上低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)高表达,angiopep-2(ANG)可与LRP-1特异性结合实现脑靶向性,对脑肿瘤具有双级靶向效应,且靶向效率高于乳铁蛋白和转铁蛋白等靶向分子.本文介绍了ANG的结构与功能,及其在脑靶向制剂中的应用,为脑靶向制剂的研发提供依据,为脑部疾病的治疗提供参考.
关键词： 血脑屏障 angiopep-2 脑靶向 -
脑靶向纳米给药系统研究进展
脑部疾病严重威胁人类健康。血脑屏障（BBB）在中枢神经系统（CNS）中发挥着重要保护作用，同时也阻碍了药物的脑部递送，影响CNS疾病的治疗。而脑靶向纳米给药系统为药物的脑靶向递送提供了可能。本文将从BBB的生理结构和功能展开，主要从脑靶向纳米制剂的入脑机制及脑靶向纳米制剂的应用两方面进行简要介绍，概述脑靶向纳米给药系统的研究现状。
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脑靶向药物的化学设计
血脑屏障(BBB)的存在阻碍了多种药物进入中枢神经系统发挥作用,因此,提高药物脑靶向性成为研究的重要方向.目前常用的技术手段包括改善药物脂溶性、借助化学传递系统和载体转运系统等.本文从化学设计角度对提高药物透过BBB的方法进行综述.
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脑靶向鼻黏膜给药系统用于神经退行性疾病治疗
随着老龄化社会的到来，神经退行性疾病的发病率逐年增加，严重影响患者生活质量。神经退行性疾病发生于中枢神经系统，其治疗药物的给药方式成为一个关键的科学问题。如果通过口服或注射途径给药，部分药物能经过血脑屏障进入脑组织，但大量药物在其他组织分布，可能带来胃肠道反应、心律失常等副作用；且老年患者服药顺应性差，不能坚持多次多剂量服用。鼻黏膜给药可绕开血脑屏障，通过鼻-脑通道直接将药物递送到脑组织，靶向性强，药物利用率高，患者顺应性好。本综述简要介绍了神经退行性疾病的主要类型及治疗现状，脑靶向递药的主要屏障、鼻-脑通道及影响经鼻吸收的主要因素，并总结了脑靶向鼻黏膜给药的主要剂型、新进展及存在问题。
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纳米粒作为脑靶向给药系统的研究进展
血脑屏障(BBB)使得大部分药物不能进入脑内.纳米粒给药系统能够透过血脑屏障,提高脑内药物浓度,是实现脑靶向给药的良好载体.本文综述了国内外关于纳米粒脑靶向给药的新研究进展,讨论了纳米粒制备和性质评价的方法、纳米粒透过血脑屏障的机制以及纳米粒透过BBB的体外模型和体内外评价方法,并结合当前研究存在的问题进行了展望.
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脑靶向纳米载体系统的研究进展
目的：综述脑靶向纳米载体系统的研究进展。方法：收集相关新发表的文献，对纳米载体给药系统透过血脑屏障对中构神经系统疾病的治疗进行分析总结。结果与结论：血脑屏障成为治疗神经系统疾病过程的一道难题，血脑屏障既可以保护大脑不受外界有害物质的侵害，维持脑部内环境的稳定，同时也限制了药物进入脑部发挥其治疗作用。随着纳米技术的发展，纳米药物载体系统（如脂质体，聚合物纳米粒，胶束，纳米凝胶，微乳和固体脂质纳米粒）的应用使药物的跨血脑屏障转运和脑内传递成为可能。这将该变脑部疾病的治疗策略。
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泊洛沙姆在药物穿越血脑屏障中的重要作用
泊洛沙姆是一种具有药理活性的多功能药用辅料,在药剂学中应用广泛.近年来,研究发现泊洛沙姆可以通过多种作用机制帮助药物穿越血脑屏障,抑制血脑屏障上的P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白等外排泵系统;吸附血浆中的不同载脂蛋白后,通过与血脑屏障上相应受体的结合,使泊洛沙姆包被的纳米粒主动转运入脑;连接各种配体及单克隆抗体等导向性分子,使其通过受体介导的转运进入脑部.本文综述了泊洛沙姆在促进药物穿越血脑屏障的重要作用,对设计脑靶向药物传递系统具有重要意义.
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川陈皮素纳米乳的理化性质及其在小鼠体内的分布
本文制备了川陈皮素纳米乳(NOB-NE),考察了纳米乳载药前后的理化特性、稳定性及其在小鼠体内的分布情况.制得的川陈皮素纳米乳的粒径、表观黏度和pH值分别为(15.5±2.9)nm,(3.10±0.33)mPa·s,6.56±0.05,且稳定性好.小鼠各组织中川陈皮素的浓度采用HPLC法进行测定.纳米乳静脉注射给药后,脑和肾中药物浓度增加为显著(P＜0.01),同时靶向效率增大.结果显示,制得的NOB-NE质量稳定,且可改变药物在小鼠体内的分布,增强了药物的脑和肾靶向性.
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基于识别烟碱型乙酰胆碱受体α7的分子印迹聚合物脑靶向载体初步研究
本文通过构象表位策略制备一种新型脑靶向载体系统并对其进行初步评价.以丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺为载体材料,烟碱型乙酰胆碱受体α7的N端表位多肽为模板分子,经聚合反应及模板洗脱制备分子印迹纳米粒.通过粒度仪和透射电镜对制得的聚合物纳米粒进行表征,并通过靶细胞摄取和体内荧光活体成像实验考察其靶向性.结果表明,所得聚合物纳米粒粒径较小(42.1±4.3 nm),分布均一,能有效识别表位多肽且具有良好的体内外靶向性.本研究基于分子印迹原理设计并制备具有脑靶向性的印迹聚合物纳米载体,有望为药物脑部递送及相关疾病治疗提供新思路.
关键词： 烟碱型乙酰胆碱受体α7 分子印迹 构象表位 纳米粒 脑靶向 -
酒石酸卡巴拉汀鼻腔吸收及脑靶向性评价
本文研究了影响酒石酸卡巴拉汀鼻腔吸收的因素,考察了其体内药代动力学行为并评价了其脑靶向性.采用大鼠在体鼻腔循环法研究酒石酸卡巴拉汀浓度和药液pH值对药物鼻腔吸收的影响;大鼠静脉注射及鼻腔给药后,采用高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法测定血浆及脑组织中药物浓度,并计算药动学参数、脑靶向指数(drug targeting index,DTI)和药物鼻脑直接转运百分比(nose-to-brain direct transport percentage,DTP).研究表明,酒石酸卡巴拉汀在鼻腔内的吸收机制为被动扩散,pH 6.0时药物吸收速率常数大.该药物鼻腔给药的绝对生物利用度为73.58％.与静脉注射相比,鼻腔给药后药物入脑更加迅速,在脑组织的分布显著增加,DTI为静脉注射的195.27％.鼻腔给药后约48.79％药物可从鼻腔通道直接转运至脑部而未经全身血液循环,显著提高了药物的入脑速度和程度.同时,与静脉注射相比,酒石酸卡巴拉汀在脑部的清除半衰期延长了1.4倍.综上,酒石酸卡巴拉汀鼻腔给药不仅可有效促进药物的吸收,而且能显著加快药物的入脑速度和增强药物的脑组织分布,更有利于中枢神经系统疾病的治疗.
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二氢吡啶载体介导的他克林前体药物合成及靶向性研究
目的:合成以他克林(THA)为原药的化学传输系统,证实其有脑靶向性.方法:将THA与氯乙酰氯连接,再与烟酰胺成季胺盐,后将其还原成二氢吡啶载体介导的前体药物.结果:用NMR,MS等方法对前药进行结构表征鉴定.前药分子脂溶性比THA大,体内外实验各组织药物浓度监测显示脑组织匀浆浓度高于其他组织匀浆.结论:合成的二氢吡啶载体介导的前体药物脑内药物浓度高于外周,预示着有良好的脑靶向性.
关键词： 脑靶向 他克林 脂溶性 二氢吡啶载体介导前药 高效液相色谱 -
BACE1-siRNA纳米复合物对阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆和相关蛋白表达的影响
目的:探讨尾静脉注射分枝状聚谷氨酸-聚丙烯亚胺-乳铁蛋白/β分泌酶小干扰RNA(MP-PPI-Lf/BACE1-siRNA)纳米复合物对阿尔茨海默病模型小鼠学习、记忆能力和β分泌酶(BACE1)、p淀粉样蛋白(Aβ)的蛋白表达量的影响.方法:将24只6月龄的APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、MP-G1.0PPI组、MP-G1.0PPI-Lf(20:1)组和MP-G1.0PPI-Lf(40:1)组,每组6只.模型组给予生理盐水,其他3组分别多次通过尾静脉注射纳米复合物,同月龄同背景C57BL/6J小鼠6只作为正常对照组.给药后1周,各组进行Morris水迷宫实验检测行为学改变,蛋白质印迹法(Western blotting)检测脑组织中BACE1和Aβ的蛋白表达量.结果:与模型组相比,MP-G1.0PPI-Lf(20∶1)组和MP-G1.0PPI-Lf(40∶1)组小鼠的逃避潜伏期明显缩短,游泳距离明显减小(P＜0.05);穿越平台的次数增加,但无显著性差异.同时,MP-G1.0PPI组的BACE1及Aβ的蛋白表达量有显著性下降(P＜0.05);MP-G1.0PPI-Lf(20∶1)组和MP-G1.0PPI-Lf(40∶1)组的蛋白表达量降低更为明显,结果有显著性差异(P＜0.01).结论:尾静注射MP-PPI-Lf/BACE1-siRNA纳米复合物能提高阿尔茨海默病模型小鼠的学习和记忆能力,同时可使BACE1及Aβ的蛋白表达量下降.
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微透析采样技术进行芎冰微乳经大鼠鼻腔给药的脑靶向性研究
目的 以川芎嗪(TMP)为指标成分,评价芎冰微乳经大鼠鼻腔给药的脑靶向性,探讨鼻腔给药的可行性.方法 以灌胃、静脉注射给药为对照,结合血液和脑部微透析采样技术,连续收集3种给药途径大鼠血液、脑纹状体中的透析液,HPLC测定TMP浓度,经回收率校正后,用DAS2.1药动学软件计算主要药动学参数,以脑靶向指数(DTI)为指标进行脑靶向性评价.结果 灌胃给药TMP在血液、脑内的药动学过程均符合一室模型,鼻腔、静注给药均符合二室模型.灌胃给药绝对生物利用度(F)为(41.89±5.16)％,TMP在脑内的t1/2、MRT0-∞与鼻腔给药接近,但Cmax、AUC0-∞显著小于鼻腔给药,DTI=1.00;鼻腔给药的F为(86.60±2.02)％,脑内的AUC0-∞与静注相比没有显著性差异,但显著延长了t1/2、MRT0-∞,分别增加了1.16、1.24倍,DTI =1.13.结论 鼻腔给药后TMP在脑内的AUC0-∞与静注给药相似,部分药物可直接转运入脑,具有一定的脑靶向性,且药物在脑部的驻留时间更长,有望成为一种新的给药途径.
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喷昔洛韦微乳小鼠体内分布研究
目的 研究喷昔洛韦微乳静脉注射后在小鼠脑及其他组织器官的分布以评价其靶向性.方法 喷昔洛韦溶液、胶束溶液和微乳经小鼠尾静脉给药,不同时间取小鼠脑、血浆、心、肝、脾、肺、肾、肌肉等组织,用HPLC测定组织中喷昔洛韦的浓度,根据AUC00-9 h计算总靶向效率(TE)、靶向指数(TI)、相对靶向效率(RTE).结果 静注后0～9 h,微乳组血浆、脑、心、肝、脾、肌肉中喷昔洛韦的AUC均高于胶束组和溶液组,而肾AUC与两个对照组相似,肺中的AUC低于两个对照纽.微乳组脑组织中的浓度经时曲线呈现双峰,达峰时间分别为0.33和1.0 h,浓度显著高于两个对照组.TI、RTE分别为1.65和0.369,显示了药物在脑组织快速短暂的蓄积特征.结论 喷昔洛韦微乳静注后改变了药物在小鼠体内分布,显示了潜在的脑靶向作用.
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替莫唑胺固体脂质纳米粒在动物体内药动学及组织分布研究
目的 制备替莫唑胺固体脂质纳米粒(TMZ-SLN),考察其在家兔体内的药动学及小鼠组织分布特性.方法 采用乳化-低温固化法制备TMZ-SLN,透射电镜观察纳米粒的形态,激光散射测定其Zeta电位和粒度分布,反相高效液相色谱测定了体外和体内替莫唑胺的浓度.结果 纳米粒平均粒径dav=(65.0±6.2)nm,载药量为(5.9±0.9)%,包封率为(58.9±1.2)%,表面带有负电荷,Zeta电位为(-37.2±3.6)mV,在pH 6.8磷酸缓冲溶液中体外释药符合Higuchi方程,以替莫唑胺溶液(TMZ-Sol)为对照,TMZ-SLN静脉注射后药物在家兔血液中的平均滞留时间显著延长,由3.82 h延长到44.88 h,小鼠肝、脾、肺、脑的分布显著增加,其中脑靶向效率由6.76%提高至13.25%(提高了96.01%),心和肾中的分布显著下降.结论 TMZ-SLN在体内具有良好的脑靶向性,对提高药物的疗效,降低心、肾毒副作用有一定意义.
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鼻腔给药尼莫地平纳米乳的制备及脑组织靶向性初步评价
目的 研制鼻腔给药尼莫地平( Nim)纳米乳制剂,并对其理化性质及脑组织靶向性作出初步评价.方法 采用滴加水法制备纳米乳,考察空白纳米乳和尼莫地平纳米乳(NimNE)的黏度、pH、粒径、粒径分布、ξ电位和电导率；用蟾蜍上颚黏膜考察尼莫地平纳米乳的黏膜刺激性；大鼠鼻腔给予尼莫地平纳米乳与尾静脉注射尼莫地平纳米乳注射液对照,用HPLC测定给药后血浆和脑组织中尼莫地平纳米乳的浓度.结果 制备的纳米乳黏度和pH均适合鼻腔给药,粒径均在20 ～30 nm之间,黏膜刺激性小；在240 min内,鼻腔给药的AUCbrain/AUCplasma高于静脉给药的AUCbrain/AUCpaams.结论 尼莫地平纳米乳给药方便,刺激性小,适宜鼻腔给药,与尼莫地平纳米乳注射液相比更具有脑组织靶向性.
