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N-乙酰基-L-谷氨酰基-泼尼松龙肾靶向前体药物研究
目的通过研究N-乙酰基-L-谷氨酰基-泼尼松龙的体内分布,考察该前体药物的肾靶向性.方法小鼠iv后,采用高效液相法,在规定时间段测定各组织脏器的泼尼松龙浓度, 并采用大鼠骨密度的测定仪确证前体药物的副作用.结果小鼠给药后15 min,前体药物组肾脏中泼尼松龙浓度为(86±8) μg*g-1,泼尼松龙组为(57±4) μg*g-1,60 min后前体药物组肾脏药物浓度为 (67±5) μg*g-1;泼尼松龙组(42±4) μg*g-1.大鼠给药30 d后,股骨的骨密度分别为(0.08±0.03) g*cm-2 (泼尼松龙)和(0.14±0.06) g*cm-2(前体药物组).结论前体药物具有肾靶向性, 并能降低致骨质疏松的副作用.
关键词： N-乙酰基-L-谷氨酰基-泼尼松龙 前体药物 肾靶向 高效液相色谱法 -
川陈皮素纳米乳的理化性质及其在小鼠体内的分布
本文制备了川陈皮素纳米乳(NOB-NE),考察了纳米乳载药前后的理化特性、稳定性及其在小鼠体内的分布情况.制得的川陈皮素纳米乳的粒径、表观黏度和pH值分别为(15.5±2.9)nm,(3.10±0.33)mPa·s,6.56±0.05,且稳定性好.小鼠各组织中川陈皮素的浓度采用HPLC法进行测定.纳米乳静脉注射给药后,脑和肾中药物浓度增加为显著(P＜0.01),同时靶向效率增大.结果显示,制得的NOB-NE质量稳定,且可改变药物在小鼠体内的分布,增强了药物的脑和肾靶向性.
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D-氨基葡萄糖修饰的5-氟尿嘧啶衍生物在动物体内靶向性研究
目的 合成5-氟尿嘧啶-D-氨基葡萄糖衍生物,初步考察衍生物在小鼠体内的分布情况.方法 以酰胺键为连接键制备5-氟尿嘧啶-D-氨基葡萄糖衍生物,建立5-氟尿嘧啶及其衍生物体内外高效液相色谱(HPLC)分析方法;考察5-氟尿嘧啶及其衍生物在缓冲液和生物样品液中的体外稳定性;通过HPLC法测定原药及其衍生物在小鼠体内各组织分布情况,对衍生物进行靶向性评价.结果 1H-NMR、13C-NMR和LC-MS均证实了目标化合物的成功合成;在pH7.4缓冲液、血浆和肾匀浆液中,衍生物的稳定性均很好,几乎不发生降解(＜10％);小鼠尾静脉注射给药后,5-氟尿嘧啶-D-氨基葡萄糖衍生物分布到肾的AUC0-t为(9680.07±330.20)μg·g-1·min,较原药提高了 20.3倍,其相对摄取率(RE值)为21.27,峰浓度比(CE值)为10.45.此外,衍生物血浆中的分布亦明显增加,且消除时间延长.结论 经D-氨基葡萄糖修饰的5-氟尿嘧啶衍生物体外稳定性良好,体内分布具有明显的肾靶向性.
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肾靶向雷公藤内酯醇-氨基葡萄糖类结合物的合成及其体外初步评价
目的:以不同链接子链接雷公藤内酯醇C14-OH, 合成不同肾靶向雷公藤内酯醇-氨基葡萄糖前体药物, 考察其稳定性, 并初步进行体外评价.方法:设计并合成了以碳酸酯链接子链接的雷公藤内酯醇-氨基葡萄糖结合物 (TPG-2), 与前期合成的丁二酸氨基乙醇链接的雷公藤内酯醇-氨基葡萄糖结合物 (TPG-1) 进行体外稳定性比较, 选出合适的链接基团进行细胞毒性和细胞摄取的评价.结果:成功合成了TPG-2.体外稳定性考察结果表明TPG-1具有更好的稳定性;可明显减轻细胞毒性;增加细胞摄取率.结论:通过雷公藤内酯醇C14-OH构建肾靶向雷公藤内酯醇-氨基葡萄糖小分子前体药物是可行的.
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氢化咖啡酰壳聚糖-铜-阿霉素三元配位超分子的制备及肾靶向评价
合成了氢化咖啡酰壳聚糖衍生物(HCAC),其中氢化咖啡酸(HCA)的取代度为15.6％;采用不良溶剂沉淀法将HCAC、Cu(NO3)2·3H2O和阿霉素(Dox)制备成三元配位超分子HCAC-Cu-Dox.通过高效液相色谱(HPLC)和电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)分别测定Dox和Cu的含量为(7.8±0.3)％和(5.2±0.2)％;透射电镜(TEM)观察超分子为类球形纳米粒子,平均粒径为(68.7±3.9)nm;研究了超分子的键合常数和热力学性质,证明Dox在超分子中以分子态或无定型态存在;体外释放结果显示载药超分子在生理pH条件下无突释现象,24 h释放量仅13.5％;近红外荧光成像表明超分子可有效分布至肾,而极少在其他脏器分布;MTT法研究超分子的细胞毒性,表明其可明显抑制人肾癌A498细胞的增殖.因此,本研究所制备的HCAC-Cu-Dox三元配位超分子有望实现肾靶向递药和治疗.
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肾靶向纳米给药系统的研究进展
介绍国内外将纳米技术应用于肾靶向给药系统的研究进展.查阅近年来相关文献,对纳米技术在肾靶向给药系统中的应用进行综述.根据肾脏疾病状态下的生理病理特点,采用适当的方法,可使纳米给药系统具备显著的肾脏靶向性.纳米技术能显著降低药物的毒副作用,对增加药物的安全性和有效性具有十分重要的意义.
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肾靶向给药系统低分子量蛋白载体的研究进展
肾脏是人体的重要器官,具有保持水、电解质、营养物质和代谢物质的平衡作用.肾功能障碍会导致各种感染炎症、高血压、糖尿病、肾功能衰竭、肿瘤等,这些疾病常常需要长期用药.很多药物在治疗的同时往往产生肾外效应,即使能生理浓集于肾脏,也不能到达靶细胞发挥治疗作用,甚至在到达肾脏作用部位之前就已经失活;另外病理状态下,肾小球滤过、肾小管分泌失常,或蛋白尿等都能影响药物正常的肾内分布.
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肾靶向雷公藤内酯醇与2-氨基葡萄糖结合物的合成
目的 合成雷公藤内酯醇与2-氨基葡萄糖的结合物(TPG).方法 将雷公藤内酯醇与丁二酸酐反应生成雷公藤内酯醇丁二酸单酯,其游离羧基与2-脱氧-2-氨基-D-吡喃葡萄糖氨基乙苷1位上的氨基形成酰胺键,得到TPG前药,并鉴定其结构.结果 成功制备了TPG,其所含2-氨基葡萄糖具有肾靶向性,并改善了其水溶性.结论 该前药的合成路线可行性高,TPG具有肾靶向性,雷公藤内酯醇的水溶性得到了改善.
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具有肾靶向性的三巯基葡萄糖-胆固醇偶联物脂质体配体的合成
目的 设计并合成一种新型的具有肾靶向性的三巯基葡萄糖-胆固醇偶联物脂质体配体.方法 以胆固醇与癸二醇的缩合产物为原料,与分支试剂四(ω-甲磺酰氧丙氧甲基)甲烷缩合成醚,再与1,2,3,4-四-O-乙酰基-1-巯基-吡喃葡萄糖在碘化钾和DIPEA的作用下成醚,后经甲醇钠溶液脱保护后得到目标配体.结果 成功制备了一个胆甾三巯基葡萄糖偶联物.结论 目标化合物经IR、1HNMR、MS确证.
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肾靶向脂质体配体巯基葡萄糖-胆甾偶联物的设计与合成
目的 设计并合成一种新型的肾靶向脂质体配体巯基葡萄糖-胆固醇偶联物.方法 胆固醇与对甲苯磺酰氯成酯后与癸二醇取代,甲磺酰氯磺酰化制得6-(5-胆甾烯-3-氧基)-1-甲烷磺酰氧基癸烷,再与1,2,3,4-四-O-乙酰基-1-巯基-吡喃葡萄糖成醚后由甲醇钠脱保护后得到目标配体.结果 成功合成一个胆甾巯基葡萄糖偶联物.结论 目标化合物已经IR、1HNMR、MS确证.
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雷公藤内酯醇-溶菌酶偶联物的性能研究及体外评价
目的 研究肾靶向前体药物雷公藤内酯醇-溶菌酶偶联物的理化性质.方法 采用HPLC法考察偶联物在37℃不同pH缓冲液、大鼠血浆及大鼠肾脏溶酶体溶液中的稳定性及细胞毒性.结果 体外稳定性试验表明,偶联物在37℃的不同pH缓冲液及大鼠血浆中稳定,在大鼠肾脏溶酶体溶液中可降解.偶联物能降低肾近端小管的细胞毒性,减少脂多糖引导的NO产生.结论 雷公藤内酯醇-溶菌酶偶联物可提高雷公藤内酯醇的肾靶向性,并可降低不良反应.
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低分子量壳聚糖-泼尼松龙结合物的药效学研究
目的 研究低分子量壳聚糖(LMWC) -泼尼松龙结合物对微小病变肾病模型大鼠的治疗效果.方法选择泼尼松龙作为模型药物,筛选出 52.7%乙酰度的低分子量羟乙基壳聚糖(HE - LMWC - 53)作为载体材料,通过丁二酸间隔基共价相连,建立了柔红霉素诱导微小病变肾病(MCN)的大鼠模型,通过结合物治疗模型大鼠的药效研究,证明了结合物能有效减轻MCN模型大鼠的肾病综合征,且连续给药20d,并未观察到明显的骨质疏松等不良反应.结果和结论LMWC -泼尼松龙结合物能有效地治疗肾病综合征,LMWC是值得广泛应用的肾靶向药物载体.
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肾靶向基因传递策略
自从1991年以来,对于许多研究者来说肾靶向基因传递已经成为现实.但是迄今为止,在肾病治疗方面仍然没有一种可靠的基因传递技术.在现行的试验条件下,针对于肾脏某一特定的结构,有一些体内基因传递的方法,例如:日本凝血病毒-脂质体复合物、针对于肾小球细胞的腺病毒灌注方法等.虽然使用逆转录病毒载体和腺病毒载体对于肾靶向的基因传递是一个理想的方法,但是通过静脉给药却不能够有效地靶向到肾脏,特别是肾小管,因为绝大多数DNA将会在肺组织被捕获.SUZUKI研究小组发现Glc-S-C8是一个很好的肾靶向载体.
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转运体介导的肾靶向雷公藤内酯醇前体药物TPS-L-Carnitine的合成及体外细胞摄取研究
目的 研究有机阳离子转运体( OCTN2)介导的肾靶向雷公藤内酯醇(TP)前体药物TP丁二酸酯(TPS)-L-肉毒碱(TPS-L-Carnitine)的合成方法和体外靶向细胞摄取.方法 将TP与丁二酸酐在碱性条件下生成TPS,再与L-肉毒碱成酯得前体药物TPS-L-Carnitine,利用OCTN2对L-肉毒碱的特异性识别和结合,使前药主动靶向到肾近端小管上皮细胞.初步研究不同温度、浓度以及竞争抑制剂存在时人近端小管上皮细胞株HK-2细胞对前药和母体药物的摄取.结果 HK-2细胞对前药的吸收可饱和,具有温度和浓度依赖性,可被竞争抑制剂抑制,37℃相同给药浓度时,细胞对TPS-L-Carnitine的摄取明显多于TP,证实细胞对TPS-L-Carnitine的摄取机制是通过转运体介导的内吞作用.结论 TPS-L-Carnitine具有良好的肾靶向性,为进一步体内肾靶向研究奠定了基础.
关键词： 肾靶向 肾靶向前体药物 雷公藤内酯醇 雷公藤内酯醇丁二酸酯-L-肉毒碱
