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NGF脂质体鼻腔给药在大鼠体内的组织分布
目的研究神经生长因子NGF以及NGF+杆菌肽和NGF脂质体(NGF-SSL)鼻腔给药在大鼠体内的组织分布.方法采用逆向蒸发法制备NGF-SSL,125Ⅰ标记NGF和SDS-PAGE电泳法联合使用分析各组织中的药物含量.结果经鼻给药后,脑组织中NGF摄入量的次序为NGF-SSL＞NGF+杆菌肽＞NGF,脑组织各部分NGF摄取依次为嗅球＞海马,纹状体＞皮质＞小脑.NGF经脂质体包载后,血药浓度降低,在肝脾肺肾等组织的含量也较NGF略低,但脑摄入量明显增加.结论鼻腔给药是实现脑靶向的有效途径,脂质体能够保护NGF免受蛋白酶水解,增加药物的脑组织浓度,是一个良好的药物载体.
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鼻腔给药制剂——脂质体的研究概述
本文通过对脂质体及NDDS的阐述,介绍了脂质体在NDSS中的应用及优势.探讨了脂质体在NDSS中的作用机制,介绍脂质体作为鼻腔药物载体的研究现状,展望脂质体纳米化是脂质体鼻腔给药药物的发展趋势.
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脑清喷鼻微乳对急性脑梗死大鼠血脑屏障通透性影响及其机制
目的:观察脑清喷鼻微乳对急性脑梗死大鼠血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)超通透性影响及其相关分子机制.方法:采用自身栓子法制备大鼠大脑中动脉栓塞模型(MCAO),筛选后随机分为对照组、模型组、脑清喷鼻微乳组,并给予药物干预.脑清喷鼻微乳组予脑清喷鼻微乳0.19 mL·kg-1(相当于含麝香酮0.011 mg·kg-1)滴鼻给药,每日3次,对照组与模型组给予相同时间点等量生理盐水滴鼻.每组于1,3,7d3个时相对大鼠进行神经功能缺损评分后,取材观察各时相大鼠大脑皮质缺血区神经元及内皮细胞形态,检测伊文思蓝(EB)、紧密连接蛋白-1(zonula occludins protins-1,ZO-1)、层黏连蛋白(laminin,LN)及水通道蛋白-4(aquaporin protein-4,AQP-4)含量.结果:与同一时相正常组相比,模型组Bederson's评分、EB及AQP-4蛋白含量明显升高(P＜0.05),ZO-1、Laminin蛋白含量显著降低(P＜0.05),神经元坏死较多及内皮细胞损害严重.与同一时相模型组相比,脑清喷鼻微乳组Bederson's评分、EB及AQP-4蛋白含量明显降低(P＜0.05),ZO-1,Laminin蛋白含量显著升高(P＜0.05),神经元存活率较高及内皮细胞损害较轻.同组内不同时相相比较,脑清喷鼻微乳组Bederson's评分、EB及AQP-4蛋白含量逐渐降低(P＜0.05),ZO-1蛋白含量逐渐升高(P＜0.05),Laminin蛋白含量3d后逐渐升高(P＜0.05),1d时神经元及内皮细胞水肿严重,7d时神经元变性坏死多,内皮细胞基膜及细胞器缺损为严重.结论:脑清喷鼻微乳通过调控血脑屏障(BBB)3层结构中的主要蛋白ZO-1,Laminin及AQP-4蛋白的含量,调节BBB通透性,保护BBB结构及功能的完整性,减少神经元凋亡,减轻可逆性神经元损伤,促进神经功能的恢复.
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人参皂苷Rg1鼻腔喷雾剂的药效学研究
目的:考察人参皂苷Rg1(GRg1)鼻腔喷雾剂的药效学.方法:采用水迷宫考察GRg1鼻腔喷雾剂对正常小鼠空间学习能力的影响:小鼠随机分成空白组、GRg1生理盐水溶液鼻腔给药组、GRg1鼻腔喷雾剂组.每组16只,每天给药2次,连续7 d.GRg1生理盐水溶液鼻腔给药组、GRg1鼻腔喷雾剂组给药剂量均为30 mg·kg-1;空白组给予等体积的生理盐水.采用跳台法考察GRg1鼻腔喷雾剂对模型小鼠记忆获得障碍、记忆巩固障碍和记忆再现障碍的影响:小鼠随机分为5组:正常组、模型组、GRg1生理盐水溶液ig组、GRg1生理盐水溶液鼻腔给药组、GRg1鼻腔喷雾剂组,每组14只,每天给药2次,连续7 d.GRg1生理盐水溶液ig组、GRg1生理盐水溶液鼻腔给药组、GRg1鼻腔喷雾剂组给药剂量均为30 mg·kg-1;正常组和模型组鼻腔给予等体积的生理盐水.于末次给药30 min后,除正常组外各组均造模,用跳台法测试.结果:GRg1鼻腔喷雾剂使正常小鼠第3天和第7天在水迷宫中到达平台时间缩短(P<0.05)、在水迷宫中5 min内错误次数减少(P<0.05);对东莨菪碱致记忆获得障碍小鼠在跳台内的错误次数减少(P<0.01)、潜伏期延长(P<0.05);对亚硝酸钠所致记忆巩固障碍小鼠在跳台内的错误次数减少(P<0.05)、潜伏期延长(P<0.01);对35%乙醇所致记忆再现障碍小鼠在跳台内的错误次数减少(P<0.05)、潜伏期延长(P<0.01).结论:GRg1鼻腔喷雾剂鼻腔给药使正常小鼠和记忆障碍小鼠的学习和记忆功有不同程度的改善.
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细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂鼻腔给药脑内释药可行性
目的:探讨细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂鼻腔给药脑内释药的可行性.方法:采用家兔静脉注射细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂与家兔鼻腔灌流细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂相比较,探求细辛脑鼻腔给药后药物在脑内释放的可行性通路.结果:鼻腔灌流方式血液中细辛脑质量浓度与嗅脑、大脑、筛鼻甲内的细辛脑的量,均高于静脉给药方式.结论:细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂经过筛鼻甲进入脑部这一通路过程中,药物的吸收量方面,静脉给药要小于鼻腔灌流,故细辛脑鼻腔给药脑内释药具有实践之可行性.
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剂型因素和给药途径对人参皂苷Rg1在大鼠血清和脑组织中分布的影响
目的:考察剂型因素和给药途径对人参皂苷Rg1(GRg1)在大鼠血清和脑组织中分布的影响.方法:大鼠鼻腔给GRg1鼻腔喷雾剂,以大鼠口服和鼻腔给GRg1生理盐水为对照,给药后测定各组大鼠脑和血清中的GRg1的含量.采用Wagner-Nelson法处理数据.结果:鼻腔给药途径使GRg1在血清和脑组织中的分布和转运效率分别提高了5.05,2.50倍;喷雾剂的剂型因素使GRg1在血清和脑组织中的吸收和转运效率分别提高了11.80,3.35倍.结论:GRg1鼻腔给药途径和喷雾剂都能显著提高其生物利用度.
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冰片促进口服药物吸收的研究
对冰片促进口服药物吸收的实验研究进行文献整理和分析.生物利用度低是口服药物制剂经常出现的情况,选用安全有效的吸收促进剂来增加口服药物的生物利用度的研究方兴未艾.对冰片促进口服药物吸收作用的3种研究方法(在体法、体外法和体内法)的文献报道进行综述并加以探讨,分析认为,冰片对口服药物吸收的调节作用与药物分子结构和给药浓度,冰片的种类、浓度和用法等存在一定的关系,但吸收机制尚未明确.故针对水溶性差和代谢迅速的药物生物利用度低的问题,冰片促进口服药物吸收的研究将为冰片促吸收的深入研究提供一定的参考.
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离子交联-喷雾干燥联用技术制备鼻用黄芩苷微球及其体外性能评价
目的:制备鼻用干粉吸入剂,探讨以壳聚糖为载体的黄芩苷纳米粒组装成微球的制备方法及其体外释放性能、鼻黏膜渗透性.方法:采用离子交联法制备黄芩苷壳聚糖纳米粒,利用喷雾干燥法将纳米粒组装成微球.利用扫描电镜、差示扫描量热及X射线衍射等对微球进行表征,考察其在人工鼻电解质液中的体外释放性能及模拟人鼻黏膜条件下的鼻黏膜渗透性.结果:黄芩苷纳米粒(一级粒子)平均粒径(170.5±2.3) nm,纳米粒经喷雾干燥后形成平均粒径(6.8±0.4)μm的微球(二级粒子),药物以无定形态分布于载体材料中,微球比流动能(5.46±0.37) mJ·g-1.在正应力15 kPa时,空气以2 mm·s-1的速度通过微球粉末时气压降值0.323 kPa.该粒子遇人工鼻电解质溶液后能重新分散,释放出一级粒子.体外释放表明微球33 h累积释放率(78.85±2.71)％,体外释药过程符合Riger-Peppas模型.微球在7h时单位面积累计释放量为黄芩苷原料药的1.77倍.结论:制备的黄芩苷微球能够释放出一级粒子,具有较好的流动性、透气性和一定缓释作用,可提高黄芩苷的透鼻黏膜性.
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PLA-α-细辛脑纳米粒的制备、表征及其对鼻黏膜的毒性
目的:表征聚乳酸-α-细辛脑(PLA-α-细辛脑)纳米粒,评价其鼻腔给药后鼻黏膜毒性,为其通过鼻腔给药方式用于体内的研究提供基础.方法:采用有机溶剂挥发法将α-细辛脑制备成PLA-α-细辛脑纳米粒,通过粒径分布、载药量和包封率评价纳米粒的工艺条件;红外光谱,差示扫描量热分析,X射线衍射分析及体外溶出试验分析药物在纳米粒中的分布状态;鼻纤毛毒性及鼻黏膜病理切片研究PLA-α-细辛脑纳米粒混悬液鼻腔给药后的鼻黏膜毒性.结果:α-细辛脑纳米粒平均粒径265.4 nm,多分散系数(PDI)0.038,载药量12.40％,包封率55.86％,α-细辛脑以分子状态分散或非晶型状态存在于PLA载体中,体外释放包括速释和缓释,呈双相动态,PLA-α-细辛脑纳米粒混悬液鼻腔给药后对鼻黏膜组织无明显的毒性作用.结论:有机溶剂挥发法制备的PLA-α-细辛脑纳米粒表征与鼻黏膜毒性试验结果表明该制剂适合于鼻腔给药.
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苍艾挥发油经鼻吸收的药代动力学及组织分布
目的:研究苍艾挥发油经家兔鼻腔给药的药动学及经大鼠鼻腔吸收的组织分布,为后期开发制备成临床用药奠定基础.方法:家兔经鼻腔给予苍艾挥发油后,经UPLC检测血浆中苍艾挥发油主成分丁香酚的浓度,流动相甲醇-1％冰乙酸(45∶55),流速0.4 mL· min-,检测波长280 nm,进样量1μL.试验数据采用DAS 3.0软件(非房室模型)进行拟合并计算药动学参数.采用HPLC测定大鼠脑组织、心、肝、脾、肺、肾中丁香酚的含量,流动相甲醇-1％冰乙酸(65∶ 35),检测波长280 nm.结果:苍艾挥发油在血液中主要的药动学参数为达峰时间(Tmax) (0.083±0)h,药峰浓度(Cmax)(1.150±0.141) mg·L-1,药-时曲线下面积(AUC0-∞)(0.376±0.085) h·mg·L-1,平均滞留时间(MRT0-∞)(0.505±0.039)h.苍艾挥发油经大鼠鼻吸收后,快速分布至各组织中,其中肺组织中含量高,其次为心脏及脑组织,肝、脾、肾组织中的分布量较少.结论:家兔药动学及大鼠组织分布试验结果均表明苍艾挥发油经鼻吸收后体内滞留时间较短,具有脑靶向趋势.
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微透析法进行芎冰喷雾剂鼻腔给药的脑内药动学研究
目的:测定芎冰喷雾剂经鼻腔给药后主要成分磷酸川芎嗪(TMPP)在大鼠脑内的药代动力学参数.方法:大鼠鼻腔或静脉注射给予芎冰喷雾剂后,利用微透析技术进行脑内药动学研究,高效液相色谱法测定透析液样品中TMPP的浓度,用Das2.0药动学软件计算主要药动学参数.结果:鼻腔给药和静注给药后TMPP在脑内的吸收均符合一室模型,芎冰喷雾剂鼻腔给药与静注给药TMPP都迅速进入脑内达到峰浓度,鼻腔给药TMPP在脑内的停留时间更长.结论:微透析法能较好的反映芎冰喷雾剂鼻腔给药后TMPP的药动学特征,鼻腔给药是治疗缺血性脑血管机能不全急性期的一种速效途径.
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重组水蛭素-2脂质体的制备及大鼠鼻腔给药药代动力学
目的:为了提高重组水蛭素-2(rHV2)鼻腔给药的生物利用度,研制rHV2脂质体并对其理化性质和大鼠经鼻给药后药代动力学特点进行研究.方法:以逆相蒸发法制备rHV2脂质体;通过研究rHV2脂质体的包封率、粒径、稳定性来考察其理化性质;将制备的rHV2脂质体鼻腔给予大鼠,用呈色肽法测定不同时间血浆中rHV2的浓度,通过3p87程序拟合药代动力学参数.结果:用该法制备的脂质体包封率约为76.95%,平均粒径为168.3nm,分布在24～286nm,相对峰宽±0.47,稳定性较好;药代动力学研究表明,rHV2脂质体较 rHV2生理盐水溶液的鼻腔吸收明显增加.结论:将rHV2制备成脂质体可明显增加鼻腔给药的生物利用度.
关键词： 重组水蛭素-2(rHV2) 脂质体 鼻腔给药 药代动力学 -
冰片-薄荷脑低共熔物对神经毒素纳米粒鼻腔给药载药入脑的影响
目的:考察中药冰片-薄荷脑低共熔物对神经毒素纳米粒鼻腔给药吸收入脑的影响.方法:采用125Ⅰ同位素标记法,以清醒自由活动大鼠为实验模型,运用脑微透析取样技术,测定脑内神经毒素浓度的变化,并应用药动学软件计算药动学参数.结果:添加冰片-薄荷脑低共熔物的神经毒素纳米粒脑药动学符合二室模型,t_(max),C_(max),AUC,t1/2(β)分别为0.68 h、27.32μg·L~(-1),132.68μg·h·L~(-1),3.107 6 h,其入脑的速度与程度均优于单用薄荷脑或者冰片.结论:神经毒素纳米粒在冰片-薄荷脑低共熔物作用下,可显著增加其鼻腔吸收人脑的药量,且能较快达到峰浓度,消除缓慢.
关键词： 冰片-薄荷脑低共熔物 神经毒素纳米粒 鼻腔给药 腩药动学 -
冰片对川芎嗪经鼻腔吸收入脑的影响
目的:探讨冰片对川芎嗪经鼻腔吸收入脑的影响.方法:大鼠随机分为芎冰喷雾剂组、川芎喷雾剂组、芎冰灌胃剂组.给药后分别于不同的时间点断头取全脑,匀浆后以气相色谱法测定脑组织中川芎嗪浓度.结果:与川芎喷雾剂组比较,芎冰喷雾剂组川芎嗪更迅速进入脑组织并达到峰浓度,其峰值也高于前者;与芎冰灌胃剂组相比,芎冰喷雾剂吸收迅速、分布迅速,消除迅速.结论:鼻腔给药是治疗缺血性脑血管机能不全急性期的一种速效途径;冰片提高了川芎嗪经鼻腔吸收入脑的速度,增加了脑组织中川芎嗪的吸收量.
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人参皂苷Rg_1鼻腔给药的可行性研究
目的:考察人参皂苷Rg_1鼻腔给药的可行性.方法:采用"在体蟾蜍上腭法"考察人参皂苷Rg_1对纤毛的毒性;采用HPLC法考察人参皂苷Rg_1对大鼠鼻腔酶和pH的稳定性;采用"大鼠在体鼻腔循环灌流法"考察人参皂苷Rg_1鼻腔黏膜吸收的特点.结果:人参皂苷Rg_1对纤毛运动无影响;对大鼠鼻腔酶和pH稳定;能通过鼻腔黏膜吸收.结论:人参皂苷Rg_1鼻腔给药在一定条件下是可行的.
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黄芩苷乙基纤维素微球鼻腔给药系统的制备研究
该研究采用乳剂-溶剂挥发法制备了黄芩苷乙基纤维素鼻用微球.所得微球圆整度好,载药量及包封率分别为(33.31 ±0.045)％,(63.34±0.11)％,微球平均粒径37.08 μm.XRD结果表明黄芩苷在微球中以结晶状态存在但结晶度较原料药有所降低.DSC结果证实药物被包裹于载体内部,而不同于简单的物理混合物.粉末流动性测试显示微球特别流动能为3.57 mJ·g-1;在正应力为15 kPa时,空气以2mm·s-1的速度通过微球粉末时气压降值为0.222 kPa.体外释放试验研究结果显示黄芩苷原料药7h累积释放接近90％,而黄芩苷微球只达75％,表明微球具有一定的缓释作用.对前7h释放曲线进行模型拟合,结果显示黄芩苷原料药释放符合一级模型(R2=0.9904),微球释放符合Riger-Peppas模型(R2 =0.961 2).离体兔鼻黏膜渗透实验显示微球在7h时单位面积累计释放量是黄芩苷原料药的1.56倍,为下一步体内药动学研究提供了依据.
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小鼠经鼻腔给药醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳后体内栀子苷的动力学比较研究
该实验建立了小鼠体内醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳鼻腔给药后测定血浆栀子苷浓度的高效液相色谱法,探讨2种制剂经鼻腔给药后栀子苷在小鼠体内的药动学过程.将80只小鼠分为2组,分别鼻腔给药醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳后,于不同时间点摘眼球取血,HPLC测定血浆中栀子苷的量,以Kinetica软件非房室模型拟合药动学参数.结果显示小鼠鼻腔给药醒脑静微乳后,血药主要药动学参数为Cmax (4.36 ±2.69)mg·L-1,tmax=1 min,MRT(29.73±4.54) min,AUC(53.63±14.03) mg·L-1·min;小鼠鼻腔给药共聚物修饰醒脑静微乳后,血药主要药动学参数为Cmax (9.75 ±4.14)mg·L-1,tmax1 min,MRT(22.34±2.90) min,AUC(131.87 ±40.13)mg·L-1·min.与醒脑静微乳相比,共聚物修饰醒脑静微乳经小鼠鼻腔给药后,栀子苷入血程度更高,可能与其刺激性较小而吸收较多有关.
关键词： 醒脑静微乳 mPEG2000-PLA 栀子苷 鼻腔给药 药动学 -
艾片经静脉和鼻腔给药的小鼠组织分布研究
目的:建立艾片中的主要成分龙脑在小鼠组织中含量测定的GC-FID法,并进行艾片静脉和鼻腔给药的小鼠组织分布研究.方法:小鼠给予30.0 mg· kg-1艾片,在给药后1,3,5,10,20,30,60,90,120 min脱颈椎处死小鼠,迅速分离出小鼠全脑、心、肝、脾、肺、肾,匀浆后以十八烷为内标,乙酸乙酯萃取,GC测定各组织中龙脑浓度.结果:龙脑浓度线性关系良好；萃取回收率、日内和日间精密度、稳定性均符合生物样品的分析要求.艾片给药后分布于大部分组织,在心、脑、肾中的分布较多,在肝、脾、肺中含量较少.结论:建立的GC-FID法适用于组织中龙脑的含量测定及组织分布研究.小鼠静脉和鼻腔给予艾片后在血流丰富的组织中含量较高.在鼻腔给药中,脑的相对靶向系数和靶向效率均是大的.
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麝香酮对脑损伤大鼠脑保护作用的研究
目的 观察麝香酮鼻腔给药对创伤性脑损伤模型大鼠脑保护作用影响.方法 SD大鼠按随机数字法分为假手术组、模型组和治疗组,每组各50只,通过控制性皮层撞击制备创伤性脑损伤模型,假手术组只进行手术及麻醉程序,无冲击损伤过程.治疗组采用大鼠在体鼻腔循环灌流法将麝香酮(1.8 mg/kg)从鼻腔给药,30 min/次,2次/日,共7日.检测各组动物干预前(T1)、干预第3日(T2)、干预第5日(T3)、干预后(T4)脑组织含水量,干预结束后采用免疫组织化学方法分析检测脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)表达.结果 与假手术组比较,模型组T1-4脑含水量升高(P＜0.05),NGF、BDNF表达降低(P＜0.01).与模型组比较,治疗组T1-3脑含水量降低(P＜0.05),NGF、BDNF表达升高(P＜0.01).结论 创伤性脑损伤后鼻腔给予麝香酮可降低脑含水量,减轻脑水肿,促进嗅鞘细胞分泌BDNF和NGF.
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中药鼻腔给药的脑靶向性探讨
鼻腔的解剖结构和生理功能决定了鼻腔是药物经鼻给药后吸收入脑的直接通路和间接通路.中药鼻腔给药具有吸收快、疗效好的脑靶向性特点,经过剂型的选择、药物的配伍、载体的使用等,可提高药物有效成分在脑内的生物利用度.
