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髓鞘相关生长抑制因子与脑梗死远隔损害
脑梗死所致神经功能障碍是医学研究的难点,目前的研究主要集中在梗死灶局部,而对远隔部位的继发性损害极少关注.髓鞘相关生长抑制因子(Nogo-A)通过Nogo/NgR→Rho/Rock通路传导抑制性信号,损伤轴突,参与脑梗死远隔损害,是造成急性脑梗死神经功能缺损的重要原因.作者查阅了近10年来43篇与此相关的文献,将Nogo-A与脑梗死远隔损害的关系进行了全面介绍.
关键词： 远隔损害 脑梗死 髓鞘相关生长抑制因子(Nogo-A) -
大脑局部梗死后继发远隔损害的可能机制
大脑局部梗死的损伤并不局限在梗死病灶及其周围组织，远离原发病灶的部位也会出现功能异常。大脑局部梗死后继发远隔部位损害的机制尚未完全阐明，可能与神经轴突变性、神经递质调节失衡、炎性反应、神经毒性物质产生、神经营养障碍以及自噬激活等有关。由于大脑局部梗死后继发远隔损害具有延后性，针对远隔部位的治疗可能延长大脑梗死治疗的时间。因此，对大脑局部梗死后继发远隔损害的发病机制及其防治手段的研究备受重视。笔者对大脑局部梗死后继发远隔损害的神经病理学、神经影像学特点和可能的发病机制进行综述。
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电针对高血压大鼠脑梗死灶皮质与脊髓神经元数目的影响
目的：观察电针对易卒中型肾性高血压大鼠（RHRSP）大脑中动脉闭塞（MCAO）后脑缺血/再灌注（I/R）不同时间点脑梗死灶体积与皮质、脊髓神经元数目的影响，探讨电针对脑梗死远隔损害的可能机制。方法将480只雄性SD大鼠行双肾双夹术复制RHRSP模型，采取尾动脉测压术筛选制模成功大鼠370只，按随机数字表法分为高血压组60只、假手术组60只，再将剩余制模成功大鼠用线栓法复制MCAO模型，采用Longa 5分制法，在动物麻醉清醒后进行神经功能缺损程度评分（NDS），分值在1～3分的大鼠纳入实验。共有190只大鼠MCAO制模成功，从中随机抽取10只进行2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC）染色确定梗死范围，将剩余的180只MCAO大鼠按随机数字表法分为模型组、电针组、假针刺组，每组60只。假手术组仅进行手术创伤；电针组在制模当天选取督脉百会和大椎穴进行电针治疗，每日1次，共28 d；假针刺组选大椎、百会穴位处给予针灸针贴肤治疗。治疗后1、7、14、28 d分别处死各组大鼠，取大鼠脑组织进行尼氏染色，检测梗死灶体积与神经元数目。结果①脑组织梗死灶体积：高血压组、假手术组未发现有梗死灶。MCAO术后1 d、7 d，模型组、电针组和假针刺组大鼠脑梗死灶体积均逐渐增大〔1 d 3组分别为（12.36±0.11）%、（12.19±0.15）%、（12.24±0.16）%，7 d 3组分别为（20.01±0.24）%、（19.54±0.61）%、（19.77±0.25）%〕，14 d、28 d，模型组、电针组和假针刺组大鼠脑梗死灶体积均有缩小趋势〔14 d 3组分别为（17.18±0.23）%、（16.96±0.11）%、（17.08±0.62）%，28 d 3组分别为（14.38±0.21）%、（13.95±0.46）%、（14.29±0.37）%〕，但3组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。②皮质区：MCAO术后1 d各组间皮质神经元数目比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。7、14、28 d，假手术组皮质神经元数目较高血压组增多，但差异无统计学意义（均P＞0.05）。与假手术组比较，模型组皮质神经元数目7 d后开始明显增多；与模型组比较，电针组皮质神经元数目明显增多（个/HP，7 d：75.48±2.41比68.78±1.42，14 d：61.32±2.60比48.78±1.41，28 d：53.65±1.46比28.78±1.21，均P＜0.05），假针刺组皮质神经元数目有所减少（7 d：67.75±1.43，14 d：47.50±1.25，28 d：27.50±1.25），但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。③脊髓区：MCAO术后1、7、14 d，各组间脊髓神经元数目比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。术后28 d，与高血压组比较，假手术组脊髓神经元数目增多，但差异无统计学意义（P＞0.05）；与模型组比较，电针组和假针刺组脊髓神经元数目均增加（个/HP：21.32±1.60、16.17±1.05比15.02±1.18），电针组差异有统计学意义（P＜0.05），假针刺组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论大鼠脑梗死后脊髓（颈髓）出现继发性神经元死亡，电针可减轻脑梗死远隔损害部位脊髓继发性神经元损伤，可能是电针对高血压大鼠脑I/R损伤保护作用的又一新机制。
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MCAO大鼠梗死灶对侧皮层Nogo-A的动态变化及电针干预
目的 观察脑缺血再灌注大鼠梗死灶对侧皮层不同时期轴突生长抑制因子Nogo-A的动态变化,并探讨电针对梗死灶对侧皮层Nogo-A的调节作用.方法 采用改良ZeaLonga法制备左侧大脑中动脉闭塞再灌注模型.采用免疫组织化学染色法及透射电镜技术观察电针对IR后1、7、28d各组大鼠脑梗死对侧皮层轴突再生抑制因子Nogo-A表达及神经元细胞形态、超微结构的影响.结果 (1)电针、假穴位、模型3组大鼠与假手术组大鼠相比,在IR后1d、7d梗死对侧皮层Nogo-A的表达均升高(P＜0.05),7d明显,第28天下降至基础水平(P＞0.05)；电针组大鼠IR后1d、7d脑梗死对侧皮层Nogo-A的表达均低于同期模型组和假穴位组,差异有统计学意义(P＜0.05),但假穴位组与模型组同期对比差异无统计学意义(P＞0.05).(2)电针、假穴位、模型3组各时间点大鼠脑梗死对侧皮层出现神经元细胞胞体肿胀、细胞器水肿、核染色质轻度溶解、毛细血管内皮细胞肿胀、管腔狭窄等轻度病理改变,以缺血再灌注后第7天明显,28d明显减轻.上述病理改变均较同期脑缺血区病变程度明显减轻,且不足以引起支配侧肢体神经功能缺失.电针组大鼠脑梗死对侧皮层神经元细胞、超微结构的改变均较同期模型组、假穴位组减轻.结论 电针治疗脑梗死的有效机制可能与其减轻脑细胞超微结构的损害、下调中枢神经轴突生长抑制因子Nogo-A的表达、诱导神经轴突再生、减轻脑梗死后的远隔损害等密切相关.
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急性期脑梗死后远隔部位损害的临床相关因素
目的 探讨导致急性期脑梗死后远隔损害的影像及临床表现相关预测因素.方法 分析2014年6月至12月在山东大学第二医院住院治疗的连续纳入的单侧大脑中动脉供血区梗死患者106例临床资料.按梗死后14d是否出现远隔损害影像学表现分为阳性组(39例)与阴性组(67例),进行单因素相关分析,并继续追踪其梗死后3个月临床结局.结果 影像学阳性患者39例,阳性率36％.阳性组其3个月临床结局差于阴性组(mRS评分,U=1446.500,P=0.022);单因素分析显示,阳性组入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分高于阴性组(U=960.000,P＜0.01),阳性组早期症状改善率低于阴性组(24h NIHSS评分降低≥4分或降至0分;x2=19.758,P＜0.01).结论 入院时NIHSS评分和早期症状改善是急性期脑梗死后远隔损害的相关因素.
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电针治疗对MCAO大鼠运动功能及梗死对侧大脑皮层GAP-43、MAP-2表达的影响
目的 观察局灶性脑梗死大鼠梗死对侧皮层不同时期生长相关蛋白GAP-43(growth associated protein-43)及微管相关蛋白MAP-2(microtubule associated protein-2)表达的动态变化,探讨电针调节GAP-43和MAP-2表达与神经可塑性及大鼠运动功能改善的可能关系.方法 60只雄性SD大鼠随机分为假手术组(n＝6) 、模型组和电针组,模型组和电针组再随机分为3 d 、7 d 、14 d 、28 d等4个亚组(剔除耗损或死亡,n＝6) .运用Longa改良线栓法制备右侧大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion ,MCAO)大鼠模型,电针组取双侧"曲池""足三里"针灸治疗,余两组同一时间捆绑,不做治疗.采用Bederson法评定大鼠神经功能缺损情况、免疫组化法检测梗死对侧皮层GAP-43 、MAP-2的表达变化.结果 与模型组比较,电针组术后第3天神经功能缺损评分差异无统计学意义(P＞0.05) ,随着治疗时间的延长,术后第7 、14 、28天神经功能评分逐渐降低,差异有统计学意义(P ＜ 0.05).免疫组化结果显示,电针组术后第3天GAP-43 、MAP-2阳性细胞表达量与模型组比较差异无统计学意义(均 P＞0.05);术后第7 、14天GAP-43 、MAP-2阳性细胞表达量明显高于模型组(均 P＜0.05) ,术后第28天GAP-43阳性细胞表达量明显高于模型组(P＜0.05).结论电针治疗增加梗死对侧皮层MAP-2 、GAP-43的表达,改善了大鼠的运动功能,促进神经功能重塑,可能与加快启动梗死对侧皮层的保护机制、减少病灶对侧的远隔继发性损害有关.
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重视脑局部损伤后继发远隔部位损害的研究
目前,针对脑卒中或其他原因导致的局灶性脑损伤,无论临床还是动物实验研究,仍然主要集中在如何减轻病灶局部神经组织损伤和增强周围组织的代偿能力方面,而对远离病灶的相关部位的继发性损害极少关注.
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醒脑静注射液联合丁苯酞治疗大脑中动脉供血区梗死的临床观察
目的:探讨醒脑静注射液联合丁苯酞对大脑中动脉供血区梗死患者神经功能、认知功能、凝血功能、生活活动能力的影响及安全性.方法:选取2014年6月-2015年12月于武汉大学人民医院就诊的大脑中动脉供血区梗死患者106例为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和观察组,各53例.除常规对症治疗外,对照组患者给予丁苯酞软胶囊0.2 g,po,tid;观察组患者在对照组基础上给予醒脑静注射液20 mL加至0.9%氯化钠注射液250 mL,ivgtt,qd.两组患者均持续治疗14 d.观察两组患者治疗前后神经功能[按美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和临床神经功能缺损评分标准(NFDS)评分]、认知功能[按蒙特利尔认知量表(MoCA)和简易精神状态评价量表(MMSE)评分]、凝血功能指标[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)]、日常生活活动能力量表(BI)评分,并记录继发远隔损害和不良反应发生情况.结果:脱落病例共8例,其中对照组3例、观察组5例.治疗前,两组患者神经功能评分、认知功能评分、凝血功能指标、BI评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05).治疗后,两组患者NIHSS、NFDS评分和FIB水平均较治疗前明显降低,且观察组明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者MoCA、MMSE、BI评分均较治疗前明显升高,PT、APTT均较治疗前明显延长,且观察组明显高于或长于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05).观察组患者的继发远隔损害发生率(11.3%)明显低于对照组(41.5%),差异有统计学意义(P<0.05).两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论:醒脑静注射液联合丁苯酞治疗大脑中动脉供血区梗死,可降低远隔损害发生风险,促进患者神经功能、认知功能恢复,改善凝血功能和生活活动能力,且安全性较高.
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人参皂甙Rd对大鼠脑缺血后丘脑远隔损害的保护作用研究
目的:探讨人参皂甙Rd(GS-Rd)对大鼠脑缺血后对丘脑远隔损害的保护作用.方法:成年SD雄性大鼠,线栓法制备大脑中动脉堵塞脑缺血模型(MCAO),随机分为假手术组,MCAO脑缺血组(1、3、5d),GS-Rd治疗组(5 mg/kg、10 mg/kg),每组五只.GS-Rd治疗组的大鼠在MCAO手术前30 min,腹腔注射5 mg/kg或10mg/kg GS-Rd,之后每天腹腔注射相应剂量.观察并记录每组大鼠的体重变化;收集大鼠丘脑组织,采用Miliplex试剂盒法检测炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-16的含量变化.结果:MCAO脑缺血组大鼠的体重较假手术组减轻(P＜0.05),而炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-16的含量增多(P＜0.05);与MCAO脑缺血组相比,给予10 mg/kg剂量GS-Rd治疗组的大鼠体重增加(P＜0.05),而且炎症因子TNF-α、IL-1p、IL-16的含量减少(P＜0.05);但5mg/kg剂量组较MCAO组体重无显著变化(P＞0.05).结论:GS-Rd(10 mg/kg)可能通过减少炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-16的含量,减轻大鼠脑缺血后对丘脑等远隔脑区的损害.
