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RET原癌基因c.1901G＞A突变遗传性甲状腺髓样癌1例报道
甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)发病率低,占甲状腺恶性肿瘤1％ ～ 2％[1].MTC分为散发型和遗传型,遗传型为常染色体显性遗传,发病与RET原癌基因突变密切相关[2].现报道1例家族性髓样癌,分析其临床病理特征、诊断与鉴别诊断、RET基因检测结果及治疗与预后并复习相关文献.
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一MEN2A家系的遗传学分析及ATA 2015年MTC管理指南基因检测解读
目的 研究一多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2A)家系RET原癌基因突变位点,用于指导临床实践.方法 对MEN2A综合征先证者及其家系成员的外周血提取DNA,对RET基因热点突变的第10、11外显子进行检测,并结合2015年美国甲状腺协会(ATA)发布的《甲状腺髓样癌管理指南修订版》,对相关基因检测内容进行解读.结果 第11外显子634密码子存在TGC→TAC突变(CM941237),编码的氨基酸由Cys(半胱氨酸)变为Tyr(酪氨酸).可根据RET等相关基因的突变类型区分危险等级,用于指导预防性外科治疗的选择.结论 MEN2A综合征基因突变类型的早期检测对预防性外科治疗的选择具有重大指导意义.
关键词： 多发性内分泌腺瘤病2A型 甲状腺髓样癌 嗜铬细胞瘤 RET原癌基因 指南 -
MENⅡA综合征家系的RET原癌基因突变及其临床意义
目的 筛查1个MEN-Ⅱ A综合征家系的RET原癌基凶突变位点,用于指导临床.方法 对1个MEN-Ⅱ A综合征家系的5个成员外周血提取DNA,采用聚合酶链反应和DNA卣接测序方法进行RET基因热点突变的第10、11外显子检测,并讨论MEN-ⅡA家系基因突变早期检测对预防性选择外科治疗的指导意义.结果 第11外显子634密码子存在TGC→CGC突变,编码的氨基酸由Cys(半胱氨酸)变为Arg(精氨酸).结论 MEN-ⅡA综合征的早期基凼诊断意义较大.
关键词： 多发性内分泌腺瘤病ⅡA型 嗜铬细胞瘤 甲状腺髓样癌 RET原癌基因 突变 -
不同基因突变方式的两个多发性内分泌腺瘤病2A型家系相关临床特征比较
通过对多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2A)家系成员进行DNA测序,发现两个MEN2A家系RET原癌基因存在不同的基因突变方式,其中家系1的基因突变为一种新的突变类型(第11外显子杂合突变1893～1895delCGA);虽然突变方式不同,但临床表现相似,均为中年发病,大部分以双侧肾上腺嗜铬细胞瘤起病;有不同程度的甲状腺异常,血降钙素升高伴或不伴甲状腺出现占位性病变,或已确诊为甲状腺髓样癌(MTC);部分成员血甲状旁腺激素(iPTH)升高,但尚缺少诊断甲状旁腺功能亢进症(HPT)的其他证据.
关键词： 多发性内分泌瘤病2a型 RET原癌基因 突变 -
家系多发性内分泌肿瘤诊治及RET原癌基因突变的研究
目的 探讨多发性内分泌肿瘤( MEN)的临床诊治特点及RET原癌基因检测的临床意义。 方法 家系中诊断MEN患者3例，男1例，50岁；女2例，38岁和33岁。2例行双侧肾上腺全切术：1例行保留双侧肾上腺的肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。3例均行甲状腺全切+颈部淋巴结清扫术。家系中12名成员抽血，提取基因组DNA，对RET原癌基因第10、11外显子行PCR检测，对PCR产物进行基因测序。 结果 3例患者病理诊断为双肾上腺嗜铬细胞瘤+甲状腺髓样癌。38岁、33岁女患者及男患者术后分别随访5年、4年2个月、1年6个月，均无肿瘤复发或转移。3例均检测到RET原癌基因第11外显子TGC→CGC( Cys634 Arg)错义突变，使编码氨基酸由半胱氨酸变成精氨酸。家系其他成员中发现2名该突变基因携带者。 结论 对MEN高危家族的RET原癌基因检测筛选及早期手术干预是治愈MEN的关键。
关键词： 多发性内分泌腺瘤2A型 嗜铬细胞瘤 甲状腺髓样癌 RET原癌基因 突变 -
多发性内分泌腺瘤病2A型一例报告并文献复习
目的 报告1例多发性内分泌腺瘤病2A型(multiple endocrine neoplasia type 2A,MEN 2A)患者的资料,并进行相关文献复习,提高对该病的认识及诊治水平. 方法 回顾性分析2011年8月22日我院收治的1例MEN 2A患者的资料,女,38岁.因头痛、心悸、出汗,CT检查发现肾上腺肿物1个月入院.查体:血压200/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),甲状腺两侧叶可触及多个质硬结节,腹部未触及肿物.去甲肾上腺素4.09 nmol/L,肾上腺素0.54 nmol/L,多巴胺0.53 nmol/L,甲状旁腺激素216.7 ng/L.腹部超声检查:左肾上腺区可见一直径约9.0 cm囊实性肿物,边界尚清,囊内有分隔,偏实性成分内无明显血流信号.腹部CT检查:左肾上腺区可见一直径约8.5 cm类圆形囊实性占位,左肾约2 cm×1 cm,强化明显,考虑左肾发育不全.131Ⅰ-间碘苄胍核素显像检查:左肾上腺区有异常放射性聚集,考虑为嗜铬细胞瘤.颈部超声检查:甲状腺两侧叶实性低回声肿物,血流丰富,甲状腺癌可能性大;甲状腺左叶下极背侧实性低回声肿物,甲状旁腺来源可能性大.颈部CT检查:甲状腺两侧叶可见多个均匀低密度实质性占位,增强扫描后病灶轻度不均匀强化,双侧未见淋巴结肿大.术前诊断:左肾上腺嗜铬细胞瘤,双侧甲状腺髓样癌,甲状旁腺增生,左肾发育不全.全麻下行腹腔镜下经腹腔途径左肾上腺切除术.术中分离肿瘤时,患者血压波动较大,收缩压波动范围80～230 mmHg.予对症处理后,完整切除肿瘤. 结果 手术时间130 min,出血量50 ml.术后病理检查:肿瘤直径约8.5 cm,有1个明确的包囊,剖面见肿瘤内液化坏死.镜下观察见左肾上腺细胞呈巢团状增生,细胞有中度异形性,免疫组化染色检查:CD34(-),CK(-),嗜铬粒蛋白A(+),Ki-67＜5％(+),神经元特异性烯醇化酶(+),S-100(+),突触素(+),波形蛋白(+),Melan-A灶状(+).病理诊断:嗜铬细胞瘤.术后第2天,患者血压降至110/70 mmHg.术后1周复查去甲肾上腺素水平降至正常.术后1个月,全麻下行甲状腺全切术+颈淋巴结清扫术+甲状旁腺切除术.术后病理诊断为甲状腺髓样癌,淋巴结可见癌转移(1/6),甲状旁腺腺瘤样增生.术后给予甲状腺素替代及补钙治疗.基因分析:患者及其子女的RET原癌基因634密码子(外显子11)发生TGC→CGC突变.随访1年,患者血压正常,肿瘤未见复发. 结论 对于嗜铬细胞瘤伴甲状腺髓样癌及甲状旁腺增生/腺瘤的患者,应考虑有MEN2A的可能,基因检测可明确诊断,早期行手术治疗.
关键词： 多发性内分泌腺瘤病2A型 RET原癌基因 嗜铬细胞瘤 甲状腺髓样癌 肾脏发育不全 -
遗传型甲状腺髓样癌肿瘤休眠现象与RET基因突变
甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)属于甲状腺癌中恶性程度较高的一类,其10年生存率约为50%.我们报告2例来自同一家系休眠时间超过20年的遗传型甲状腺髓样癌,同时提取其外周血基因组DNA,对RET原癌基因进行检测,探讨其肿瘤休眠现象发生的可能机制.
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两个多发性内分泌腺瘤病2A型家系RET基因突变研究
目的 总结2个多发性内分泌腺瘤病2A(MEN2A)型家系的临床特点,及MEN2A家系RET基因突变类型.方法 对2个MEN2A家系进行临床调查,分析其临床特点.提取2个家系成员外周血基因组DNA,扩增先证者RET原癌基因的外显子10、11,13-16,并行Sanger测序,测得突变所在的外显子后,将其亲属相应外显子的扩增产物进行测序.结果 家系1的先证者及其哥哥的10q 11.2外显子11(密码子634)RET原癌基因发生点突变:Cys643Trp.家系2的先证者其兄长存在10q 11.2外显子11(密码子634)RET原癌基因发生点突变:Cys643Arg,筛查出1个家系成员为基因突变携带者.结论 RET原癌基因第11外显子Cys643Trp杂合突变及Cys634Arg杂合突变,均为MEN2A的致病基因,此2个家系患者虽然突变类型不同,但两家系患者在起病方式、发病年龄及临床表现均相似.基因检测是诊断MEN2A的有效方法.
关键词： 多发性内分泌腺瘤病2A型 RET原癌基因 基因突变 -
RET原癌基因与甲状腺乳头状癌的研究进展
RET(rearranged during transfection)原癌基因重排及突变与甲状腺乳头状癌(PTC)密切相关,它在调节细胞增殖、迁移、分化过程中具有重要意义.RET原癌基因及其编码蛋白的结构已经明确,此基因可介导多条信号转导通路.研究发现,RET/PTC重排与甲状腺的放射暴露、促炎性反应以及肿瘤的预后有关.针对此靶基因,目前有多种基因治疗方法正在研究过程中,并有望成为肿瘤治疗的新的突破口.
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遗传性甲状腺髓样癌MEN2A家系的临床诊治分析
目的 探讨遗传性甲状腺髓样癌MEN2A家系的临床诊治特点.方法 回顾性分析1个遗传性甲状腺髓样癌MEN2A家系的2例患者的临床资料,同时进行家系成员RET基因调查.结果 第1例患者因“甲状腺髓样癌术后复发”入第三军医大学大坪医院(以下简称“我院”)行右侧甲状腺残叶切除术+双侧颈部Ⅵ区淋巴结清扫术,术后第83天复查降钙素恢复正常.第2例患者在我院首次就诊后行甲状腺全切除术+双侧颈部Ⅵ区淋巴结清扫术,术后第47天复查降钙素恢复正常.2例患者术后均未出现声音嘶哑,甲状腺旁腺素随访2个月内均恢复正常.基因检测该家系为RET原癌基因第10外显子第611位点TGC-TAC杂合错义突变.系谱中发现第2代成员均患病,第3代成员中有50％的成员为携带RET突变基因的未发病者.结论 根据临床表现可以确诊MEN2A,结合RET原癌基因突变筛查和进一步系谱调查可以早期诊断出无病RET突变基因携带者;通过家系调查,发现p.Cys611Tyr相关MEN2A家系属于国内首例,该疾病以甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤发病为特征,不伴有甲状旁腺功能亢进的表现.
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多发性内分泌肿瘤2型诊治进展
多发性内分泌肿瘤2型(MEN2)是一种家族遗传性多种内分泌肿瘤综合征,以甲状腺髓样癌为主要发病特征,RET原癌基因突变是MEN2的发病基础.对所有的MEN2患者及其家族成员可行RET原癌基因突变检测,可以在分子水平得到早期诊断,早期预防性手术可以达到临床治愈.本文主要综述MEN2与RET原癌基因突变的相关性,进一步总结在无症状RET原癌基因携带者中开展预防性甲状腺全切除术的临床干预策略和针对RET原癌基因病态活化后的治疗干预策略.
关键词： 多发性内分泌肿瘤2型 RET原癌基因 突变 预防性甲状腺切除术 -
CEA异常升高首诊的遗传性甲状腺髓样癌家系的临床诊治和基因突变分析
临床工作中,患者因血清癌胚抗原(CEA)水平异常升高首次就诊时,在常规检查未见肿瘤征象时,容易漏诊甲状腺髓样癌.PET/CT(正电子发射断层显像/计算机体层扫描)可以为早期定位病灶提供线索.陆军军医大学大坪医院&野战外科研究所收治1例因血清CEA水平异常升高首次就诊的患者,首先对其胃肠道肿瘤行系统检查未见肿瘤征象,进一步行PET/CT检查发现甲状腺占位病变.术后病理证实为甲状腺髓样癌.进一步行RET原癌基因检测提示:p.Cys634Tyr杂合子突变,家系内两名成员携带该基因突变.同时检查发现合并甲状旁腺增生和肾上腺增生.家系患者临床表现可能符合家族遗传性甲状腺髓样癌或多发性内分泌肿瘤2A型.
关键词： 癌胚抗原 PET/CT 家族遗传性甲状腺髓样癌 RET原癌基因 -
DelD631:多发性内分泌腺瘤病2A型RET原癌基因的一个新突变
目的 检测一个多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2A)家系中RET原癌基因突变情况,以探寻该家系发病的分子机制.方法 一个MEN2A家系,包括先证者两代人共22位成员的大家系.提取该家系22位成员外周血基因组DNA,扩增先证者RET原癌基因的外显子10、11,进而对纯化后的PCR产物直接测序,并进一步进行克隆测序,判定变异的位点及编码氨基酸序列的变化,测得突变所在的外显子后,将其余几例患者及其亲属相应外显子的扩增产物进行测序.结果 4例MEN2A患者均存在D631密码子(GAC)的杂合缺失,碱基序列由TGC^GACGAGCTG变为TGCGAGCTG,导致代表天冬氨酸的D631的缺失,即delD631;4例患者中Ⅱ6的一级亲属(Ⅲ10)为该基因突变携带者.克隆测序发现的突变点与Cariff医学遗传学院人类基因突变数据库收录的MEN2A相关的RET原癌基因突变比较,确定为新突变点.结论 本研究MEN2A家系存在外显子11的D631杂合缺失突变,是国内外报道的首个RET原癌基因D631缺失突变.临床表现特点:相对于半胱氨酸位点突变,其发病年龄迟,肾上腺嗜铬细胞瘤可早于甲状腺髓样癌发生.
关键词： 多内分泌腺瘤形成2a型 点突变 RET原癌基因 -
多发性内分泌腺瘤2A型家系中嗜铬细胞瘤的临床及RET原癌基因突变特点
目的 探讨多发性内分泌腺瘤2A型(MEN2A)中肾上腺嗜铬细胞瘤(PHEO)的临床特征及RET原癌基因突变检测的意义.方法 收集分析1989年8月至2013年1月诊治的13个MEN2A家系32例PHEO患者的临床资料、家系谱,并进行RET基因检测分析.结果 13个MEN2A家系68例MEN2A患者中32例(47.1％)伴有PHEO,其中男19例,女13例；首次诊断年龄18～78岁,平均(41±12)岁；PHEO肿瘤大直径2.5～11.0 cm,平均(4.6±2.2)cm；先诊断甲状腺髓样癌、后诊断PHEO的12例(37.5％),同时诊断的12例(37.5％),初始诊断为PHEO的7例(21.9％),阑尾切除术中PHEO诱发高血压危象死亡的1例(3.1％).临床筛查前确诊的22例PHEO中有PHEO症状者12例,筛查后发现的10例PHEO中仅1例有PHEO症状(12/22比1/10,P=0.024).除外死于非PHEO术中的5例无症状者,17例伴双侧PHEO(3例为异时双侧PHEO)患者中有症状者7例,10例伴单侧PHEO患者中有症状者6例(7/17比6/10,P=0.440).25例接受了PHEO手术:开放切除11例(双侧一期切除2例),腹腔镜下切除14例(双侧一期切除8例).术后10例需激素替代治疗.平均随访72(1～282)个月,2例出现肾上腺皮质功能低下表现,未见PHEO局部复发和远处转移.RET基因突变分属4种基因型,32例MEN2A-PHEO患者中31例(96.9％)为p.C634Y/R/F突变(来自12个家系)；1例(3.1％)为p.C618R突变(来自1个家系).结论 MEN2A-PHEO的RET基因突变大多位于第634位点.通过家系调查和RET基因检测,尤其有利于无症状PHEO的及早发现和治疗,可优先选择腹腔镜下行保留肾上腺皮质功能的肾上腺切除术.
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RET原癌基因p.C618Y突变的家族性甲状腺髓样癌一家系的临床诊治分析
目的 探讨家族性甲状腺髓样癌(FMTC)的临床诊治特点及RET原癌基因检测的意义.方法 对1个FMTC家系进行系统的家系调查,提取外周血进行RET原癌基因和降钙素检测,并绘制家系图.结果基因检测该家系为RET原癌基因第10外显子第618位点TGC→TAC杂合错义突变,即p.C618Y突变,与临床完全符合.7例MTC中,男1例,女6例；首次诊断平均年龄49.6(24 ～78)岁；临床均表现为颈部肿块；肿瘤大直径1.4～4.4 cm,平均2.6 cm;7例均伴颈部淋巴结转移.除1例(78岁)拒绝手术外,1例行右侧甲状腺全切除术+左侧甲状腺次全切除术,1例行右侧甲状腺全切除术(既往左侧甲状腺因“良性肿瘤”已全切除),其余4例行双侧甲状腺全切除术；6例均+至少双侧颈部Ⅵ区淋巴结清扫或+单/双侧颈部改良淋巴结清扫术.接受手术的6例患者首次术后降钙素仍升高:其中1例首次术后64个月因MTC转移死亡；3例在首次术后6个月行再次手术,2例降钙素降至正常,1例降钙素仍升高；另外2例分别在首次术后214、60个月,影像学检查示双侧甲状腺叶残留、局部淋巴结肿大并降钙素升高.2例无症状中的1例因术前血清降钙素高,行双侧甲状腺全切除术,术后病理诊断为双侧甲状腺C细胞增生；另1例已随访10个月,未发现影像学和降钙素异常.结论 基于家系调查并整合RET基因和降钙素检测,有利于早期诊断以改善预后；对无症状的RET基因突变携带者,应根据其降钙素水平,实施个体化的预防性甲状腺全切除或严密随访观察.
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甲状腺髓样癌中RET原癌基因突变
甲状腺髓样癌(MTC)是起源于甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤,分为散发型和遗传型两类,后者是多发性内分泌腺瘤病(MEN)2A、MEN2B和家族性MTC(FMTC)3种遗传性综合征共同的临床特征.RET原癌基因编码跨膜的酪氨酸激酶受体,在细胞的增殖、迁移、分化和生存方面起重要的调节作用.目前,大量研究表明,RET原癌基因不同位点的突变可导致酪氨酸激酶受体不同区域的氨基酸改变,进而引起不同类型的临床表现;同时,其基因多态性也作为一种低外显率突变发挥作用.
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甲状腺髓样癌的诊断与筛查
大部分遗传性甲状腺髓样癌的患者具有ret原癌基因的突变,因此对有遗传倾向的个体进行基因检测,就可进行早期诊断与筛查,并有利于早期治疗,改善预后.本文主要阐述了目前已发现的ret原癌基因的突变与甲状腺髓样癌的关系,并探讨基因检测在甲状腺髓样癌早期诊断中的应用,以及甲状腺髓样癌的诊断方法.
关键词： 甲状腺髓样癌 RET原癌基因 多发性内分泌腺瘤综合征2 -
甲状腺髓样癌外科处理与基因筛查原则探讨
目的:分析不同类型甲状腺髓样癌手术治疗结果,探讨甲状腺髓样癌原发灶个体化治疗的佳术式及基因筛查作用.方法:回顾分析我院1992年1月-2005年1月收治的91例甲状腺髓样癌患者手术治疗结果,统计不同类型患者甲状腺叶发病情况,对部分遗传型甲状腺髓样癌家系进行基因筛查.结果:91例甲状腺髓样癌患者中遗传型10例,其中6例初始病变为双侧,4例初始病变为单侧患者手术治疗后随访已有3例对侧腺叶发现癌瘤,遗传型甲状腺髓样癌双侧腺叶受累比例高达90%.散发型甲状腺髓样癌患者81例,其中初始病变累及双侧腺叶者11例,余70例初始病变为单侧的散发型甲状腺髓样癌患者,术后随访4例患者对侧腺叶发现癌瘤,散发型甲状腺髓样癌患者双侧腺叶受累比例为18.5%.行基因筛查检测出RET突变基因携带者3人.结论:遗传型甲状腺髓样癌家系成员应行基因筛查,遗传型甲状腺髓样癌患者和双侧发病的散发型甲状腺髓样癌患者应行全甲状腺切除术,对无明确家族史、术前影像学检查考虑单侧病变的患者可行单侧腺叶加峡叶切除术.
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原癌基因RET与MEN2、MTC研究进展
RET基因突变为遗传性甲状腺髓样癌、Ⅱ型多发性内分泌肿瘤的致癌基因.基因型与临床表型之间的关系研究颇多.以RET基因作为治疗靶点设计的分子制剂成为临床治疗该类基因突变所致肿瘤性疾病的策略.综述RET基因型检测用于临床表型、特点的预测及对处理方式的指导,包括预防性手术、基因治疗、分子靶向药物应用的进展.
关键词： RET原癌基因 Ⅱ型多发性内分泌肿瘤 甲状腺癌 酪氨酸激酶抑制剂 -
RET原癌基因在甲状腺结节细针穿刺标本中的表达
目的 探讨RET原癌基因在甲状腺结节细针穿刺标本中的表达及其对良恶性诊断的意义.方法 选择我院普外科拟行手术切除甲状腺结节的住院患者65例,术前行甲状腺结节细针穿刺(FNA),细针穿刺涂片做RET免疫组化染色.以手术切除的甲状腺结节组织标本的病理诊断做为黄金标准,评价RET原癌基因在甲状腺结节良恶性诊断中的意义.结果 依据术后病理诊断,良性甲状腺结节30例,恶性甲状腺结节35例(甲状腺乳头状癌28例,甲状腺滤泡状腺癌7例).RET在甲状腺恶性结节FNA样本中的阳性率高于甲状腺良性结节中的阳性率(82.35% VS 10%,χ2=34.31,P＜0.05),与普通甲状腺FNA相比,结合RET特殊染色可提高结节良恶性诊断的敏感度和特异度(82.86% VS 65.71%; 90% VS 86.67%).结论 RET在甲状腺恶性结节的阳性率高于甲状腺良性结节,FNA结合RET特殊染色可提高术前甲状腺结节良恶性诊断的敏感度和特异度.
