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Ph阴性骨髓增殖性肿瘤患者驱动基因突变的临床分析
目的:探讨费城染色体阴性(Ph-)骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者驱动基因突变与患者临床特征的关系,为疾病诊治提供依据.方法:回顾性分析2013年1月至2016年12月于福建医科大学附属协和医院住院的410例Ph-经典型MPN患者临床资料,包括真性红细胞增多症(PV) 150例,原发性血小板增多症(ET) 188例和原发性骨髓纤维化(PMF)72例.JAK2 V617F、JAK2exon12、CALR和MPLW515L/K突变采用PCR或DNA测序的方法检测,电话或门诊随访更新患者临床资料.结果:在410例Ph-MPN患者中,136(33.2％)例患者初诊时无症状;389例患者行基因检测发现87.1％ (122/140) PV患者检出JAK2 V617F,JAK2 exon 12突变1例;64.1％(118/184)ET患者检出JAK2 V617F,MPL W515L/K突变1例,CALR突变18(9.8％)例;64.6％ (42/65) PMF患者检出JAK2 V617F,MPLW515L/K突变1例,CALR突变5(7.7％)例.JAK2 V617F突变PV患者在年龄、外周血白细胞、血小板计数和脾肿大发生率方面均高于其野生型患者(P＜0.05);JAK2 V617F突变ET患者在年龄、白细胞计数及血栓事件发生率方面均高于其野生型及CALR突变患者,血红蛋白水平高于其野生型患者,而血小板计数低于其野生型及CALR突变患者(P ＜0.05);JAK2 V617F或CALR突变PMF患者脾肿大发生率均高于JAK2 V617F野生型患者,JAK2V617F野生型PMF患者白血病转化率高于其突变型患者(P＜0.05).结论:在Ph-MPN患者中,驱动基因突变类型与患者临床特征及预后密切相关.
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BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤CALR和MPL及JAK2突变表达临床研究
目的 BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)主要包括真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythaemia,ET)及原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF),JAK2、CALR和MPL突变在上述疾病的发病机制中有重要作用.本研究探讨CALR、MPL和JAK2突变在BCR-ABL1阴性MPN患者中的发生率,分析CALR及MPL突变阳性MPN患者的临床特点.方法 应用2008年WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分类标准,将河北医科大学第二医院2014-07-01-2017-07-01初次就诊的115例BCR-ABL1阴性MPN患者分为PV组、ET组和PMF组.采用直接测序法检测所有患者骨髓CALR、MPL及JAK2中12号外显子突变情况,采用等位基因特异性聚合酶链反应(allele specific polymerase chain reaction,AS-PCR)检测所有患者骨髓JAK2V617F突变情况,分析CALR和MPL突变阳性MPN患者的临床特征及其实验室检查特点.结果 115例BCR-ABL1阴性MPN患者中,PV 31例,其中28例(90.32％)检测到JAK2V617F突变,2例(6.45％)检测到JAK2的12号外显子突变,均未检测出CALR和MPL突变,CALR、MPL和JAK2突变均阴性PV仅1例(3.26％);ET 52例,其中33例(63.46％)检测到JAK2V617F突变,8例(15.38％)检测到CALR突变,1例(1.92％)同时检测到CALR和JAK2V617F突变,1例(1.92％)检测到MPL突变,CALR和MPL突变在JAK2V617F突变阴性ET中的发生率分别为42.11％(8/19)和5.26％(1/19),CALR、MPL和JAK2突变均阴性ET为10例(19.23％);PMF 32例,其中24例(75.00％)检测出JAK2V617F突变,5例(15.62％)检测出CALR突变,2例(6.25％)检测到MPL突变,在JAK2V617F突变阴性的PMF中CALR和MPL的突变率为分别62.50％(5/8)和25.00％(2/8),CALR、MPL和JAK2突变均阴性PMF为1例(3.13％).115例患者中,无同时检测到JAK2、CALR和MPL突变患者,提示这3种基因突变不同时出现.ET患者中,CALR突变阳性患者危险度分层及血管事件发生率低于JAK2V617F突变阳性患者;PMF患者中,CALR突变阳性患者血小板计数高于JAK2V617F突变阳性患者,血红蛋白浓度低于JAK2V617F突变阳性患者,有更好的生存率.结论 CALR突变在JAK2/MPL阴性的MPN中有临床意义,扩大了MPN的分子学诊断范围,为MPN的诊断及治疗带来了新思路.BCR-ABL1阴性的MPN患者中,CALR突变阳性患者与JAK2V617F突变阳性患者相比,发生血管事件风险及危险度分层更低、发病年龄小,提示预后较好.
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特发性血小板增多症JAK2突变患者血象与骨髓象改变
目的 探讨特发性血小板增多症(ET) JAK2突变患者血象与骨髓象特征.方法 分析18例JAK2突变阳性和25例阴性ET患者血象与骨髓象.结果 JAK2突变阳性组血小板计数、白细胞计数和中性粒细胞绝对值和血红蛋白量与红细胞计数,明显高于阴性组(P＜0.01);骨髓象中,阳性组有核细胞增生明显活跃高于而增生减低低于阴性组(p＜0.05)、阳性组幼粒细胞高于阴性组(p＜0.05),而阴性组成熟阶段粒细胞高于阳性组(P＜0.05),阳性组巨核细胞数、胞体增大和高核叶明显高于阴性组(P＜0.01).结论 JAK2突变阳性和阴性ET血象与骨髓象不同,有助于深入了解形态学与基因突变的关系和诊断.
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恶性血液病与血栓形成
自1965年Trousseau报道肿瘤相关血栓的临床特征以来,医学界对实体肿瘤血栓形成并发症的研究一直热情未减.肿瘤细胞释放前凝血物质,凝血功能和血液成分改变,血小板和血管内皮细胞异常活化均可诱发肿瘤患者的血栓形成[1].英国外科医生Billroth在肿瘤患者凝血块中找到了肿瘤细胞,提出血液凝块与肿瘤转移间相互关联的观点,证实肿瘤细胞可以通过血栓形式完成肿瘤转移[2].深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)是常见的静脉血栓形成的表现类型,被统称为静脉血栓栓塞症(VTE).VTE、弥漫性血管内凝血(DIC)等被认为是血液系统血栓形成的常见表现形式,但是恶性血液病以其贫血、出血、感染和脏器浸润等为主要临床表现,遮盖了血栓症状.尽管血液病患者血栓形成症状不典型,但其出现异常的高凝症状表现应引起临床关注[3].
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真性红细胞增多症的发病机制及临床诊断的研究进展
真性红细胞增多症(polycythemia veta,PV)是病因不明的造血干细胞克隆性疾病,属于骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disease,MPD)的一种.其临床表现是:外周血以红细胞为主的二系或三系血细胞增多,常有多血质表现、脾肿大,血栓发生率高于正常人.PV的发病机制尚不甚明了,其诊断也缺乏特异性和敏感性均高的指标,并需排除继发性红细胞增多.但近年来在细胞分子学、遗传学方面的研究有所突破,尤其是出现JAK2酪氨酸激酶突变(JAK2V617F)后,PV的诊断标准有了较大进展.现将近年PV发病机制研究进展及诊断标准的演变综述如下.
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真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化患者骨髓病理特点及JAK2突变
目的:探讨真性红细胞增多痘(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(IMF)患者的骨髓病理特点并且检测JAK2V617F突变的发生率,分析骨髓中纤维增生程度以及JAK2V617F突变对PV、ET患者白细胞数的影响.方法:69例初诊患者的骨髓切片经HGF染色以及Gomori染色后进行形态学研究,并利用real-time PCR法测38例患者的骨髓或者外周血的JAK2V617F突变;分析骨髓切片中纤维组织增生程度以及JAK2突变对患者白细胞数的影响.结果:15例PV和15例ET患者的骨髓切片中可以观察到不同程度的纤维组织增生,所有PV、ET、IMF患者骨髓中可见到巨核细胞增多、巨核细胞多形性改变以及巨核细胞定位于骨小梁旁;12例PV、4例ET、4例IMF中检测到JAK2V617F突变;有突变和无突变患者发病时白细胞教均值分别为20.4×1099/L和11.4×109/L,不同纤维增生程度的PV、ET患者的白细胞数均值差异无显著性(P=0.367).结论:69例PV、ET、IMF患者骨髓切片中均有巨核细胞的形态以及定位变化,PV、ET、IMF患者中JAK2V617F突变的发生率分别为80%、27%、50%;有突变患者的白细胞数均值高于无突变患者,初诊的PV、ET患者骨髓中不同纤维增生程度患者的白细胞均值无明显差异.
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骨髓增殖性肿瘤信号传导通路研究进展
骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组造血干细胞克隆性疾病,存在包括JAK-STAT信号传导通路在内的多种信号传导通路异常.这些异常活化的信号传导通路可能参与MPN发病机制,并与不同临床表型相关,有希望成为新的治疗靶点.现对近年来MPN信号传导通路研究新进展进行综述.
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Ruxolitinib治疗骨髓纤维化的研究进展
JAK2 V617F突变的发现不仅改变了骨髓增殖性肿瘤(MPN)的诊断标准,而且随后JAK家族抑制剂的问世也开创了MPN靶向治疗的新里程.Ruxolitinib(INCB018424)是一种强效的JAK1/JAK2选择性抑制剂,是FDA批准上市的第一个JAK家族抑制剂,适用于国际预后积分系统(IPSS)中危及高危组骨髓纤维化,包括原发性骨髓纤维化(PMF),真性红细胞增多症后(post-PV)和原发性血小板增多症后(post-ET)骨髓纤维化的治疗.笔者现就该领域认识现况作一综述.
关键词： Ruxolitinib 骨髓纤维化 JAK抑制剂 JAK2突变 -
Taqman-MGB探针检测慢性骨髓增殖性疾病患者的JAK2V617F突变
目的:采用不同方法检测慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)患者的JAK2V617F突变率,评估临床应用的可能性.方法:提取84例Ph阴性CMPD患者单个核细胞DNA,利用Real time PCR联合Taqman-MGB探针检测骨髓增殖性疾病患者的JAK2V6A7F的发生率,并利用限制性片段长度多态性(RFLP)对照检测CMPD患者的JAK2V617F突变率,用基因测序验证两种结果.结果:Real time PCR联合Taqman-MGB探针检测84例Ph(-)CMPD患者,42例存在JAK2V617F,突变率为50%;其中PV、ET、IMF患者的突变率分别为76.7%(23/30)、25.9%(7/27)、42.5%(9/20),经RFLP检测84例Ph(-)CMPD总的突变率为33.3%,测序结果验证了Real time PCR联合Taqman-MGB探针检测结果.结论:Taqman-MGB探针联合Real time PCR方法有较高的准确率,可以作为检测JAK2V617F突变的方法.
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经典型霍奇金淋巴瘤并发原发性血小板增多症一例并文献复习
目的 提高对经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)并发原发性血小板增多症(ET)患者的临床特征及发病机制的认识.方法 回顾性分析1例CHL并发原发性ET患者的临床、病理特征及预后,并复习相关文献.结果 CHL伴原发性ET发病率极低,临床罕见,患者常同时表现两种疾病各自特有的临床特征.采用针对霍奇金淋巴瘤(HL)的化疗方案疗效较差,且化疗不能改变患者JAK2突变状态.结论 CHL、原发性ET有共同克隆起源还是相对独立发生尚有争议.JAK2突变是否是CHL伴原发性ET发生的关键点、JAK2抑制剂是否是两种疾病伴发病例的治疗新靶点有待证实.
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真性红细胞增多症治疗进展
真性红细胞增多症(PV)是源于造血干细胞的克隆性增生性疾病,2005年初几个不同的研究组在PV患者中发现了同样的JAK2突变,该突变可能导致PV的发生.新近,证明JAK2突变存在于几乎所有的PV患者,因而成为本病一个敏感的诊断标记.传统的治疗真性红细胞增多症的方法存在许多毒副作用,PV患者中JAK2突变的发现为真红的治疗提供了新的作用靶点.笔者就近年来关于对JAK2突变的靶向治疗研究进展作一综述.
