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JAK抑制剂在骨髓纤维化治疗中研究进展
骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增殖性肿瘤,针对其治疗十分困难.随着JAK2V617F突变点的发现,JAK抑制剂为MF提供了新的治疗选择.自2011年美国FDA批准第一代JAK抑制剂Ruxolitinib上市以来,越来越多的JAK抑制剂进入临床试验,并取得了一定的临床效果.一方面,部分JAK抑制剂单药应用可有效减轻骨髓纤维化患者的临床症状,延缓病情进展,延长生存时间;另一方面,JAK抑制剂也可与传统药物或其他新型靶向药物联合应用,甚至作为异基因造血干细胞移植围移植期治疗用药,这些都为骨髓纤维化患者的治疗提供了更多的分子靶向治疗选择.本文主要介绍JAK抑制剂在骨髓纤维化治疗中的新研究进展.
关键词： 骨髓纤维化 Ruxolitinib JAK抑制剂 -
白癜风治疗新进展
白癜风是一种临床上常见的获得性色素脱失性皮肤病,以皮肤或黏膜色素减退为特征,其易发生于面部等暴露部位,严重者可泛发全身,影响患者的容貌,部分患者甚至会继发抑郁等心理疾病,给患者带来诸多痛苦和不便.白癜风病因及发病机制复杂,目前尚未形成定论,临床上典型的白癜风易于诊断,常用的治疗方法多样,但该病发病率高、治愈率低且复发率高,目前仍没有较为满意的治疗方法.本文就近五年国内外新治疗进展,从外用药物、光疗、口服药物等不同方面为临床治疗提供新思路和理论依据.
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类风湿关节炎治疗药物的研发进展及趋势
类风湿关节炎(RA)是一种发生在滑膜关节及其他器官系统的慢性、全身性、炎症性疾病,也是一种慢性进行性自身免疫性疾病.RA发病机制不清,与遗传因素、细菌和病毒因素、T细胞及B细胞亚群的聚集、大量促炎性细胞因子活化等相关.目前常用的RA治疗药物有改善病情的抗风湿药(DMARDs)、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、生物制剂以及靶向小分子药物等.本文简要综述RA的发病机制以及RA治疗药物的研发进展和趋势,以期为RA治疗及相关的新药研发提供参考.
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JAK抑制剂芦可替尼治疗中国骨髓纤维化患者的疗效和安全性:A2202随访一年结果
目的 评价芦可替尼在中国骨髓纤维化患者中的疗效和安全性.方法 63例中国骨髓纤维化患者纳入研究,男32例,女31例,中位年龄55(25～79)岁.芦可替尼起始剂量:基线PLT(100～200)×109/L者(25例)30 mg/d,基线PLT＞200×109/L者(38例)40 mg/d.使用MRI/CT、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷核心30(EORTC QLQ-C30)和骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)v2.0对患者进行脾脏体积、生活质量和症状评估.结果 截至12个月随访结束,47例(74.6％)患者仍在继续治疗,25例(39.7％)患者脾脏体积较基线缩小超过35％,首次达到脾脏体积缩小≥35％的中位时间为12.71(95％CI12.14～35.00)周.治疗期间,85.7％(54/63)的患者有不同程度的脾脏缩小,中位佳脾脏体积缩小百分比为35.5％,48周时中位脾脏缩小体积为34.7％.治疗48周时53.1％(26/49)的患者MFSAF症状评分降低超过50％,生活质量得到改善.常见的血液学不良事件包括贫血和血小板计数降低,但极少造成停药.非血液学不良事件以1/2级为主.结论 芦可替尼使中国骨髓纤维化患者的脾脏体积获得持续缩小、症状改善,不良反应可耐受.临床试验注册 诺华制药有限公司(NCT01392443)
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原发性骨髓纤维化诊治进展
原发性骨髓纤维化(PMF)是一种慢性克隆性髓系疾病,世界卫生组织(WHO)将之归类于BCR-ABL1阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN),并于2016年对其诊断标准作出了更新,提出了“PMF,MF前或早期(pre PMF)”和“PMF,明显纤维化期(overt PMF)”的概念,进一步鉴别了PMF与原发性血小板增多症(ET).PMF患者常有体质性症状、恶病质、贫血、脾肿大和髓外造血(EMH),可有JAK2,CALR或MPL突变,异常细胞因子表达,骨髓纤维化,生存期缩短并可能向白血病进展.惟一的根治方法是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT).其他治疗方法包括药物治疗、脾切除、受累野放射等.近年来JAK抑制剂的出现显著了延长患者的总体生存期.
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原发性血小板增多症诊治进展
原发性血小板增多症(ET)通常被认为是BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)中惰性的类型,这是一组几乎均以AK2、CALR和MPL基因突变为驱动的干细胞来源克隆性骨髓增殖性疾病.精确区分ET和“PMF,MF前或早期(pre PMF)”对于预后和治疗均非常重要.对于严格按照世界卫生组织标准定义的ET而言,由于生存期接近正常人群,因此,任何试图改变本病自然病程的治疗均是不合适的.相反,目前ET的治疗目标首先是阻止血栓和出血并发症,其次是控制微循环症状.因此,应该按照患者血栓和出血危险进行个体化分层治疗.芦可替尼是全球第一个获批的JAK抑制剂,其在其他类型MPN的临床获益已被证实,但是,在ET治疗中的长期疗效依然缺乏足够证据.
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治疗真性红细胞增多症的新药研究进展
真性红细胞增多症是以红细胞克隆性增殖为主的一种骨髓增殖性肿瘤,其病程常伴发出血和动静脉血栓,可进展为骨髓纤维化和转归为急性白血病.常用的治疗方法是静脉放血、羟基脲和干扰素等.目前部分患者不能从传统治疗方法中获益,临床亟待探索新的治疗方案.近年来随着JAK2V617F基因突变的发现,对其发病机制和治疗策略的研究日益深入,研究者对真性红细胞增多症的研究也转向了分子生物层面.本文综述了JAK抑制剂、PEG-α-干扰素、HDACs抑制剂等新药的临床试验研究,为后续研究和临床应用提供参考.
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Janus激酶抑制剂治疗炎症性肠病的研究进展
Janus激酶(JAK)抑制剂为一种小分子口服制剂,具有较低的免疫原性风险,并且制造成本较低.JAK抑制剂可针对JAK-信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路,抑制多种细胞因子的信号转导,影响炎性反应和免疫过程中的多个环节.基于现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据,托法替尼、filgotinib等JAK抑制剂可能成为一类具有潜力的治疗炎症性肠病(IBD)的靶点.此文对JAK抑制剂在治疗IBD中的临床应用作一综述.
关键词： 炎症性肠病 JAK抑制剂 JAK-STAT信号通路 -
Tofacitinib的合成
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)经保护、取代、脱保护得到N-[(3R,4R)-1-苄基-4甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7),7脱苄基后无需分离,直接与氰乙酸乙酯缩合得到抗类风湿性关节炎药tofacitinib,总收率约57％(以2计),纯度99.4％.
关键词： tofacitinib JAK抑制剂 抗类风湿性关节炎药 合成 -
用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂
类风湿性关节炎是一种临床常见的慢性自身免疫性疾病,发病过程中滑膜组织及细胞分泌的大量细胞因子通过不同途径激活JAK/STAT信号通路,并导致病变.因此,选择JAK抑制剂针对性地阻断JAK/STAT通路,可达到改善类风湿性关节炎病理过程的目的.概述JAK/STAT信号通路的组成与结构、功能与机制以及在类风湿性关节炎发病过程中的作用,并着重介绍若干具代表性的已上市和尚处于临床及临床前研究阶段的JAK抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的应用研究.
关键词： 类风湿性关节炎 JAK/STAT信号通路 JAK抑制剂 -
治疗自身免疫病药物研究进展
自身免疫病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等)是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的疾病.目前,治疗自身免疫病药物主要分为非甾体抗炎药、甾体抗炎药、改善病情抗风湿药(化学药物、天然药物以及生物制剂)等.随着对自身免疫病病理机制的深入阐明和新药物靶点的发现,靶向细胞因子、受体和信号分子的新型生物制剂获得较快发展.靶向JAK/STAT信号通路的多个小分子药物,近年来也被研发应用于临床.炎症免疫反应软调节药物是一类具有抗炎免疫调节作用、不良反应少的药物,该类药物将是治疗自身免疫病药物研发的新策略和主要方向之一.该文综述了治疗自身免疫病药物的研究进展.
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JAK抑制剂临床研究进展
JAK抑制剂是近年来新发现的作用靶点,主要用于特发性骨髓纤维化、类风湿性关节炎、银屑病等疾病.本文就该类药物的临床研究进行了综述.
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骨髓增殖性肿瘤:从JAK2V617F突变到JAK抑制剂
2005年在BCR-ABL(-)骨髓增殖性肿瘤(MPN)中发现JAK2V617F突变,使其从过去的近半个世纪几乎是一个被血液学界遗忘的角落重新回归研究视野[1-3].2011年11月FDA批准第1个JAK抑制剂芦可替尼(ruxolitinib)用于IPSS中危-2和高危组原发性骨髓纤维化(PMF)患者的治疗.
关键词： 骨髓增殖性肿瘤 JAK2V617F突变 JAK抑制剂 -
JAK抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展
目的:了解Janus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK-STAT)信号通路在类风湿性关节炎(RA)中的作用及JAK抑制剂的研究进展.方法:查阅近年来国内外相关文献,对JAK-STAT信号通路的发现、组成、对RA的调控作用,以及JAK抑制剂的研究进展进行归纳和总结.结果与结论:JAK-STAT信号通路是治疗RA的潜在靶点,JAK家族包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3, STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6.JAK和STAT家族成员在调控RA等各种免疫反应中有高度特异性,可以通过多种信号因子被激活.处于研究中的JAK抑制剂有Roxolitinib、Tofacitinib、VX-509、R-348、INCB18424、INCB28050等.研究JAK-STAT信号传导途径在RA所致滑膜细胞增殖、炎性介质分泌及关节破坏中的作用,有助于明确RA的发病机制,为研制RA治疗新药提供理论依据.
关键词： JAK抑制剂 JAK-STAT信号通路 类风湿性关节炎 -
Ruxolitinib治疗真性红细胞增多症的研究进展
目的：为Ruxolitinib治疗真性红细胞增多症（PV）提供参考。方法：查阅近年来国外相关文献，就Ruxolitinib的作用机制、药效学、药动学、临床试验、安全性和耐受性等研究进展进行归纳和总结。结果：Ruxolitinib的Ⅰ期临床试验表明其口服吸收迅速，有较高的生物利用度。Ruxolitinib治疗PV可降低患者对静脉放血的依赖，控制血细胞比容，使血细胞计数正常化。尽管现有数据缺乏充足的随访时间来评估其在患者死亡率和血栓形成风险方面的临床优势，但其Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验数据显示出Ruxolitinib在控制PV相关症状负荷方面的作用，特别是在减轻对羟基脲无效或不耐受的PV患者的症状严重程度方面明显优于标准疗法，且Ruxolitinib的相关药物毒性和ADR易于受控。结论：Ruxolitinib为对羟基脲不耐受和抵抗的PV患者的有效治疗药物，有着独特的临床效果和良好的研究前景。
关键词： 真性红细胞增多症 Ruxolitinib JAK抑制剂 骨髓纤维化 -
Ruxolitinib治疗骨髓纤维化的研究进展
JAK2 V617F突变的发现不仅改变了骨髓增殖性肿瘤(MPN)的诊断标准,而且随后JAK家族抑制剂的问世也开创了MPN靶向治疗的新里程.Ruxolitinib(INCB018424)是一种强效的JAK1/JAK2选择性抑制剂,是FDA批准上市的第一个JAK家族抑制剂,适用于国际预后积分系统(IPSS)中危及高危组骨髓纤维化,包括原发性骨髓纤维化(PMF),真性红细胞增多症后(post-PV)和原发性血小板增多症后(post-ET)骨髓纤维化的治疗.笔者现就该领域认识现况作一综述.
关键词： Ruxolitinib 骨髓纤维化 JAK抑制剂 JAK2突变 -
改善高危急性淋巴细胞白血病的预后:将新发现应用于临床
高危急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastie leukemia,ALL)是儿科肿瘤学的大挑战之一.复发ALL是导致青少年死亡的首要原因,由于药物毒性限制了现有化疗方案强度的增加,故进一步改善预后需要开发直接针对合理靶标的治疗方法.这篇综述聚焦美国儿科血液和肿瘤学会2010年年会中提出的高危和复发ALL在生物学和治疗方面的进展.大样本研究结果 证实,一些与复发相关的高危因素包括:年龄较大、T系细胞表型和治疗早期微小残留病(minimal residual disease,MRD)持续呈阳性.由于抢救治疗的疗效仍旧很差,所以需要新的治疗方法.以往的观点认为BCR-ABL1阳性(Ph+),则ALL预后很差,但是近的研究显示,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的使用,可极大改善治疗效果.高分辨率基因组分析对遗传学改变和基因表达的研究,彻底改变了对ALL遗传学基础的理解,并且发现了与不良预后相关的一些改变,包括淋巴系转录因子基因IKZF1(IKAROS)突变、Janus激酶激活突变和淋巴系细胞因子受体基因CRLF2重排.这些数据显示,高危ALL的遗传学基础是多因素的,还提供了潜在的治疗选择--直接抑制JAK通路.
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骨髓增殖性肿瘤治疗进展:第56届美国血液学会年会报道
近年对bcr-abl阴性的骨髓增殖性肿瘤的发病机制、诊断、风险分层及治疗等方面的研究取得了长足进展,文章就2014年第56届美国血液学会(ASH)年会上关于bcr-abl阴性的骨髓增殖性肿瘤治疗进展等内容作一介绍.
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费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗:JAK2 V617F基因突变评价
简要回顾了近百余年人们对骨髓增殖性肿瘤(MPN)的认识过程,重点讨论这一类疾病的诊断与治疗.JAK2 V617F基因突变的发现将费城染色体阴性(Ph-)MPN带入分子生物学时代,为临床提供了重要的诊断手段和依据,指导、研发了芦可替尼(ruxolitinib)等一批靶向药物.但是,与慢性粒细胞白血病(CML)中的bcr-abl不同,JAK2 V617F突变不是MPN诊断的“金标准”,其他辅助检查和鉴别诊断仍不可少.目前,JAK抑制剂开始用于Ph-MPN患者,有一定的适应证,远期疗效正在观察,目前还不能替代有效的常规治疗,如羟基脲、阿司匹林等.
