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遗传性出血性毛细血管扩张症一家系致病基因分析及沙利度胺治疗疗效观察
目的:分析遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)一家系ACVRL1、ENG和MADH4(SMAD4)基因突变,并观察沙利度胺对其治疗的疗效.方法:对该家系进行详细的家系调查,采用PCR方法对先证者进行ACVRL1、ENG和SMAD4基因全部外显子序列扩增,应用Sanger测序法进行序列分析,将结果与数据库参照序列进行对比;对检测到的可疑突变在纳入研究的其他7名家系成员中进一步进行检测.先证者采用沙利度胺(100 mg/d)治疗6个月,而后观察其出血频率、出血量、输血频率等,评估疗效.结果:先证者(Ⅱ-1)及其另外4名家系成员(Ⅱ-2、Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3)均存在有ACVRL1基因c.1231C＞T杂合突变,与临床表型共分离,为文献已经报道的突变;同时该家系部分成员(Ⅱ-1、Ⅱ-3,Ⅲ-1、Ⅲ-2)存在有ENG基因c.1096G＞C突变,不与临床表型共分离,为数据库收录的基因多态性;SMAD4基因未见突变.经沙利度胺治疗后,先证者出血频率、出血量、输血频率均减少,血红蛋白浓度和血清铁均升高.结论:HHT具有表型异质性,且随着年龄增长表型增多;ACVRL1基因c.1231C＞T突变是该家系的致病基因.沙利度胺对遗传性出血性毛细血管扩张症出血具有较好的疗效.
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一个遗传性出血性毛细血管扩张症家系的基因分析
目的 研究一个遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)家系的ENG、ACVRL1、SMAD4基因突变情况,探讨其分子发病机制.方法 对1例HHT患者进行临床诊断和家系调查.采集先证者及其长子外周血标本,应用芯片捕获高通量测序法进行ENG、ACVRL1、SMAD4基因分析,对检出的突变以Sanger测序法进行验证.结果 71名家系成员中有9名被临床诊断为HHT,均以反复鼻腔出血为主要表现.基因分析结果显示,先证者及其长子ENG基因9号外显子存在框移突变c.1502-1503insGG (p.Gly501GlyfsX 18),未检出ACVRL1、SMAD4基因突变.结论 ENG基因框移突变c.1502-1503insGG(p.Gly501GlyfsX18)是这个HHT家系致病的遗传学基础.
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遗传性出血毛细血管扩张症分子遗传学研究进展
遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasis, HHT,OMIM 187300)是常染色体显性遗传性血管发育导常的一种疾病.目前,该病的相关基因有3种,分别是ENG、ALD-1和SMAD4基因.通常由ENG突变引起HHTI型,ALK-1突变引起HHT2型,SMAD4突变引起JPHT型.对HHT进行遗传流行病学分析及其深入的分子遗传学研究有利于指导其临床诊治和预防.
关键词： 遗传性出血性毛细血管扩张症 ENG基因 ALK-1基因 SMAD4基因 突变 -
遗传性出血性毛细血管扩张症的研究进展
本文对遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)及其研究进展进行了较全面地论述.HHT是常染色体显性遗传性血管发育异常的一种疾病.目前发现该病的致病基因有2个,一个是Endoglin(ENG)基因,该基因被定位于9q34.1.ENG基因全长约40kb,由14个外显子构成,其编码endoglin(ENG)蛋白,主要表达在内皮细胞上.由ENG基因突变所引起的HHT称为HHT1.以后研究又发现,引起HHT的另一个原因是activin receptor-like kinase 1(ALK-1)基因突变所致,ALK-1基因被定位于12q11-q14.ALK-1基因全长约14kb,由10个外显子构成,其编码ALK-1蛋白,其主要表达在内皮细胞上.由ALK-1基因突变所引起的HHT称为HHT2.目前发现与HHT有关的不同的突变有129个,其中有79个与ENG基因突变有关,50个与ALK-1基因突变有关.ENG基因或ALK-1基因的突变有错义突变、无义突变、剪接点突变.目前研究认为HHT产生的分子机制是单倍不足(haploinsufficiency)或显性失活(dominant negative).据目前的研究资料,尚未发现突变热点.HHT1与HHT2相比,HHT1的表型更为严重.
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遗传性出血性毛细血管扩张症基因突变分析
目的 分析遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)家系ENG、ACVEL1和SMAD4基因突变.方法 收集4个HHT家系临床资料并分析其临床特点,应用直接测序和多重连接探针扩增技术对11例临床确诊及可疑患者的ENG、ACVRL1和SMAD4基因进行突变分析,将结果与HHT基因突变数据库进行对比.结果 家系2先证者及2个妹妹的ENG基因发生了第2外显子c.207G＞A(p.L69L)同义突变、第8外显子c.1004A＞T(p.Q335L)错义突变、ACVRL1基因第7外显子c.817C＞T(L273L)同义突变；家系3先证者及其母亲和弟的ENG基因发生了第8外显子c.1004A＞T(p.Q335L)突变；也检测到家系4先证者及其兄的ENG基因第8外显子c.1004A＞T(p.Q335L)突变.家系1先证者及其他HHT患者,未检测到基因突变.其中ENG基因第8外显子c.1004A＞ T(p.335Q＞L)为新突变,在200名正常对照中也未检测到该突变.结论 HHT具有遗传异质性,ENG基因第8外显子c.1004A＞T(p.Q335L)为HHT新的致病突变.
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遗传性出血性毛细血管扩张症ENG、ACVRL1和SMAD4基因筛查突变阴性1例报告
患者,男,35岁,因劳力后心悸、气促1年,加重伴晕厥2个月入院.10岁起反复出现鼻衄,近1年来鼻衄程度加重,不能自止;近4年出现刷牙后牙龈出血.入院查体:口唇发绀明显,杵状指(趾),双上肢前臂可见多发性毛细血管扩张.主动脉瓣区可闻及4/6收缩期杂音.动脉血气:吸入氧分数值为0.21,pH 7.415,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)33.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),动脉血氧分压(PaO2)55.2 mmHg,动脉血氧饱和度(SaO2) 88.6％.心脏彩超示:主动脉狭窄(重度)伴返流(轻～中度),各房室间隔连续.进而行右心声学造影:右心室显影后,约2～3个心动周期后见左房、室序贯显影,房室水平未见造影剂在左右心间沟通.CT胸部血管三维重建:左肺下叶背段可见葡萄串状软组织密度影,大小约5 cm×5 cm,密度均匀,边界清楚,增强扫描见病灶明显均匀强化,与增粗左下肺动脉分支相连,并可见粗大静脉汇入左下肺静脉.
