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肿瘤淋巴管生成与肿瘤转移研究进展
现已证实淋巴管是肿瘤细胞转移播散至局部淋巴结的主要通路.但关于淋巴管发生的分子机制却了解甚少.新近研究证明血管内皮生长因子(VEGF)-C和VEGF-D及其受体VEGFR-3信号通路是淋巴管形成的基础,并在转基因动物模型观察到VEGF-C和VEGF-D可诱导肿瘤淋巴管生成,并促进其淋巴结转移.然而,VEGF-C和-D如何调节肿瘤相关淋巴管生成,对于肿瘤细胞如何从原发肿瘤逃逸,并怎样进入淋巴管,目前仍不清楚.为此,现就近期淋巴管生成与肿瘤转移研究进展作一简要综述.
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低免疫原性肿瘤可诱导调节性T细胞增生
目的以小鼠低免疫原性瘤细胞和高免疫原性瘤细胞与同系脾细胞混合培养为肿瘤免疫体外模型,研究培养后的脾细胞中 CD4(+)CD25(+)调节性T细胞(TR)的分布,揭示肿瘤免疫逃逸的机制.方法 3种不同高低免疫原性瘤细胞与同系脾细胞混合培养,建立模拟肿瘤免疫的体外模型,以放射性核素掺入法检测混合培养后的脾细胞的增殖,流式细胞术分析TR、CD4(+)干扰素(IFN)γ(+)以及CD4(+)白细胞介素(IL)-10(+)T细胞分布状况,ELISA法检测混合脾细胞和肿瘤细胞培养上清液中IFN-γ和IL-10水平.结果高免疫原性瘤细胞FBL3或H22刺激的同系脾细胞增殖指数较低免疫原性瘤细胞D5刺激的同系脾细胞要高,分别高3倍(D5:FBL3＝4.94:12.20)和10倍(D5:H22＝4.94:44.60),而3种瘤细胞刺激的同种脾细胞其增殖指数均较相应的肿瘤免疫组要高(D51.9倍,FBL32.1倍, H221.1倍).在与低免疫原性瘤细胞D5混合培养的同系脾细胞中,与高免疫原性瘤细胞FBL3或H22相比,含更多的TR(D5:H22 P<0.05)和CD4+IL-10+细胞(D5 :FBL3 P<0.01,D5:H22 P<0.01),上清液中含更高水平的IL-10(P<0.01, P<0.01),而IFN-γ水平很低(P<0.01, P<0.01).结论低免疫原性肿瘤可诱导TR细胞的增生,TR细胞在肿瘤免疫逃逸中有重要作用.
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肿瘤免疫逃逸与肿瘤热消融原位灭活
由于肿瘤患者全身免疫、尤其是局部免疫微环境的变化,造成了肿瘤的免疫逃逸.如何改善肿瘤局部微环境免疫功能状态、提高宿主全身免疫功能状态是肿瘤免疫治疗的新思路.近年来肿瘤热消融原位灭活已成为继手术、放疗、化疗之后治疗肿瘤的又一重要手段,有关肿瘤热消融原位灭活对宿主局部及全身免疫状态影响方面的研究逐渐受到重视.本文就肿瘤免疫逃逸的机理以及肿瘤热消融原位灭活对宿主免疫功能状态的影响进行综述,以探讨肿瘤热消融原位灭活疗法临床意义的免疫学基础.
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补体活化与肿瘤免疫关系的新进展
补体系统是天然免疫反应的核心组成部分,是机体抵御病原体的第一道防线.既往研究认为,补体系统对肿瘤有免疫监视作用,可以抑制肿瘤的生长.近年来研究发现,补体的活化成分可协助肿瘤细胞逃避免疫监视,促进肿瘤血管生长,激活细胞信号传导通路,促进细胞增殖和抗凋亡,并参与肿瘤细胞的侵袭和转移,进而促进肿瘤的发生发展.本文对补体活化与肿瘤免疫监视、免疫逃逸的相关研究进展进行了综述,旨在为抗肿瘤免疫治疗提供新的策略.
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老年荷瘤小鼠髓源性抑制细胞亚群检测及功能研究
目的 以健康老年小鼠为对照,检测老年荷瘤小鼠髓源性抑制细胞(MDSCs)亚群的水平,探讨MDSCs亚群免疫抑制功能的差异及机制. 方法 随机选取20只C57BL/6老年小鼠(18～20月龄)建立Lewis肺癌模型,采用流式细胞术检测健康老年小鼠和荷瘤老年小鼠单核系、粒系MDSCs的水平.免疫磁珠分选法分选荷瘤老年小鼠脾脏单核系、粒系MDSCs,经迈-格-吉染色后观察两亚群细胞形态.运用溴脱氧嘧啶核苷-酶联免疫吸附实验(BrdU-ELISA)法检测MDSCs亚群对T细胞增殖的影响,实时荧光定量PCR法检测MDSCs亚群抑制性免疫介质的表达. 结果 与健康老年小鼠相比,荷瘤老年小鼠脾脏中单核系MDSCs明显增加[(12.44±1.20)％比(38.42±3.66)％,t=5.67,P＜0.001],而粒系MDSCs水平无明显增加[(10.34±0.68)％比(12.18±1.27)％,t=2.21,P=0.09];BrdU-ELISA检测结果显示:单核系MDSCs能显著抑制T细胞增殖[(0.30±0.18)比(3.38±0.96),t=8.33,P＜0.001],而粒系MDSCs不能明显抑制T细胞增殖[(2.69±0.45)比(3.38±0.96),t=1.72,P=0.11].PCR结果表明,与粒系MDSCs相比,单核系MDSCs高表达精氨酸酶-1、诱导型一氧化氮合酶、白介素-10、干扰素-γ[t=4.31、8.89、1.70、3.13,P＜0.01或P＜0.05],而两者白介素-13、转化生长因子-β表达无明显差异(t=4.94、2.75,P=0.39、0.47). 结论 老年Lewis肺癌小鼠脾脏内显著增加的是单核系MDSCs,该亚群可通过高表达精氨酸酶-1、诱导型一氧化氮合酶、白介素-10、干扰素-γ来抑制T细胞增殖,介导老年肺癌肿瘤免疫逃逸.
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IDO的免疫调节机制及在移植耐受和肿瘤逃逸中的作用
吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)是一种能分解色氨酸的细胞内血红素单体蛋白,实验证明通过色氨酸的剥夺和分解产物聚集可以抑制T细胞成熟并促其凋亡.随着对IDO免疫调节机制研究的不断累积,其在器官移植和肿瘤治疗等领域的临床应用前景令人期待.本文就IDO的免疫调节机制及在移植耐受和肿瘤逃逸中的作用做一综述.
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芳香烃受体在色氨酸代谢调节免疫中的作用
芳香烃受体(AhR)是一种配体依赖性胞内受体,配体种类多样,根据来源可分为外源性和内源性配体.不同配体结合并激活AhR,可使AhR转位至核上,调节下游基因如细胞色素P450家族基因CYP1转录活动,在介导病理过程和维持机体正常发育与生理功能中发挥着重要作用.色氨酸(Trp)代谢产物是一类主要的内源性配体.犬尿氨酸(Kyn)作为Trp代谢的主要产物,与AhR相互作用后可影响免疫细胞分化与活性,调节机体适应性免疫应答,发挥抑制抗肿瘤免疫的作用.近年来Kyn在移植免疫中的作用也越来越引人瞩目.本文将对AhR在Trp代谢调节免疫中作用的研究进展进行综述.
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吲哚胺2,3双加氧酶表达对人胃癌细胞免疫逃逸的影响
目的 探讨转染人吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)基因的胃癌细胞系的IDO表达与免疫逃逸的关系.方法 根据IDO基因编码序列,构建真核表达载体pIRES_2-EGFP-IDO,电转染胃癌BGC-823细胞,用G418筛选稳定表达IDO细胞株.用RT-PCR和Western blot检测其IDO mRNA和IDO蛋白表达,测定培养上清中色氨酸和犬尿氨酸的水平.分离胃癌患者外周血T细胞,与转染细胞及加入1甲基色氨酸(1-MT)的细胞共孵育,检测对细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和T细胞增殖的影响.结果 pIRES_2-EGFP-IDO真核载体经酶切验证并测序后证实连接成功.稳定表达IDO的BGC-823细胞IDO mRNA明显高于未转染组和对照组,并有IDO蛋白表达.转染组和未转染组色氨酸水平分别为(3.23±0.53)mg/L、(6.03±0.51)mg/L(t=13.32,P=0.000),犬尿氨酸浓度分别为(4.84±0.11)mg/L、(1.83±0.10)mg/L(t=42.916,P=0.000).转染IDO组、1-MT逆转组、转染空质粒组、BGC-823组之间对T淋巴细胞增殖抑制相比差异均有统计学意义(F=114.817,P=0.000),转染IDO组和1-MT逆转组抑制率明显高于转染空质粒组及BGC-823组,同时逆转组抑制率低于转染IDO组(P<0.05).4组CTL杀伤活性之间相比差异均有统计学意义(F=397.449,P=0.000).转染IDO组和1-MT逆转组杀伤活性明显低于转染空质粒组及BGC-823组,同时逆转组CTL杀伤活性也明显高于转染IDO组(P<0.05).结论 IDO转染胃癌细胞后显示IDO抑制了T细胞的增殖和CTL活性,参与胃癌的免疫逃逸作用.
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FOLFOX4与1-D-甲基色氨酸联合治疗对荷胃癌615小鼠细胞毒性淋巴细胞的影响
目的 研究FOLFOX4化疗方案与1-D-甲基色氨酸(1-methyl-D-tryptophan,1-D-MT)联合应用对荷胃癌小鼠的免疫耐受的影响.方法 用脂质体转染法,将IDO-pcDNA3.1质粒和pcDNA3.1(+)质粒稳定转染MFC细胞,设定空白对照组;用RT-PCR和Western blot法检测吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO) mRNA和蛋白表达;建立荷胃癌615小鼠模型,分别给予生理盐水、FOLFOX4、1-D-MT和FOLFOX4+ 1-D-MT治疗.利用抑瘤率检测小鼠成瘤情况,流式细胞术检测各组小鼠脾脏中细胞毒性淋巴细胞(cytotoxicity T lymphocyte,CTL)数量的变化,RT-PCR检测颗粒酶B(granzyme B GZMB)mRNA表达量的变化. 结果 (1)与MFC和空质粒生理盐水组相比,IDO生理盐水组肿瘤体积大,生长快,差异有统计学意义(P＜0.05);与IDO生理盐水组比较,FOLFOX4组、1-D-MT组和联合组肿瘤体积均变小,重量减轻,其抑瘤率分别为83.5％±0.4％、81.8％±0.4％、95.7％±0.8％,差异有统计学意义(P＜0.05).(2)给予生理盐水的IDO阴性对照组CTL及GZMB mRNA含量(22.1％±4.2％、0.370±0.019)较MFC组(46.9％±4.1％、0.450±0.017)、空质粒组(47.6％±4.8％、0.450±0.018)明显降低,差异有统计学意义(P＜0.05);联合组(64.5％±2.5％、0.660±0.019)和1-D-MT组(55.3％±2.5％、0.560±0.015)与FOLFOX4组(34.2％±3.2％、0.330 ±0.012)相比,CTL及GZMBmRNA含量明显升高(P＜0.05),且联合治疗组较1-D-MT组升高更明显,差异均具有统计学意义(均P＜0.05).结论 FOLFOX4与1-D-MT联合应用提高CTL细胞对肿瘤细胞的杀伤活性,降低肿瘤的免疫逃逸能力.
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Treg细胞与肝癌相关研究进展
Treg细胞是具有抑制效应T细胞作用的一类T细胞亚群，在肿瘤免疫抑制方面具有重大作用，可阻止机体免疫系统消灭肿瘤组织。在肝癌患者的外周血及肿瘤组织中大量存在，患者体内Treg细胞数量的比例与肿瘤患者的愈后呈反比。通过活化及分泌一些抑制性因子发挥作用。本文旨在对该类细胞在肝癌组织细胞生长及增殖中抑制作用研究进展做一简要综述。
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B7-H1在胰腺癌免疫逃避中的作用研究
目的 检测B7-H1和IL-10在胰腺癌组织中的表达情况,并分析两者表达水平的相关性,以探讨肿瘤局部IL-10的异常增高和B7-H1表达的关系.方法 应用RT-PCR、Western blot和免疫组织化学法检测35例胰腺癌组织、相应癌旁组织和5例正常胰腺组织中B7-H1及IL-10的表达情况,并分析其相关性.结果 在胰腺癌、癌旁和正常胰腺组织中,B7-H1和IL-10在mRNA及蛋白水平的表达呈现出明显由高至低的趋势,且两两之间比较均具有明显差异(P<0.05),免疫组织化学结果也同样证实了胰腺癌中高表达B7-H1和IL-10,阳性率分别为60.5%±12.7%和65.3%±16.2%,而正常组织中未检测到表达.同时,相关性分析中显示肿瘤组织B7-H1高表达与IL-10水平呈明显正相关,分别表现在mRNA表达水平(P=0.008,r=0.841)和蛋白表达水平(P=0.007,r=0.838).结论 胰腺癌细胞上调表达B7-H1可能是肿瘤局部高浓度IL-10形成的原因之一,由此导致的抗肿瘤免疫能力降低可使肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤作用.
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吲哚胺-2,3-双加氧酶与肿瘤免疫逃逸关系的研究进展△
吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是色氨酸代谢的关键酶.它在多种肿瘤中表达,越来越多的证据表明IDO具有免疫抑制作用.IDO通过抑制CD8+T细胞增殖并促进其凋亡,促使自然杀伤细胞功能障碍,同时调控调节性T细胞的招募和巨噬细胞极化等发挥免疫抑制作用,从而促进了肿瘤的免疫逃逸.
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T细胞和肿瘤逃逸关系研究进展
T细胞自身的低反应性或无能,加上外界的调节性T细胞及体内大量细胞因子合成对杀伤性T细胞的抑制等促进了肿瘤的免疫逃逸.T细胞特异性杀伤肿瘤是肿瘤免疫治疗的中心环节.如何消除免疫抑制因子和刺激活化信号从而纠正免疫失衡是我们治疗顽固抵抗性肿瘤考虑的首选问题.
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肿瘤免疫逃逸的研究进展
目的:探讨肿瘤免疫治疗的方法,指孚理论研究和临床应用.方法:应用NCBI的PubMed文献数据库,以"主要组织相容性复合物Ⅰ类分子、调节性T细胞和半乳糖凝集素"等为关键词,检索2005-01-2009-10文献1080篇.纳入标准:1)抗原呈递机制的改造.2)免疫抑制因子.3)免疫调节细胞.4)负向调节途径.5)Fas/FasL的反击.后纳入分析30篇文献,并加入早期原始文献1篇.结果:肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫系统的监视,包括肿瘤诱导的抗原呈递的减弱,免疫抑制因子的上调,增加或补充调节细胞的数量参与到免疫抑制网络,这些细胞包括调节性T细胞,骨髓的抑制性细胞,特殊的成熟和不成熟的调节性树突状细胞的亚群,另外,负向共刺激信号的激活和Fas系统的反击策略也是肿瘤逃避免疫杀伤的基本手段.结论:肿瘤免疫逃避机制的多样性,决定了抗肿瘤免疫治疗的复杂性,采取有效的抗肿瘤策略,对于临床免疫治疗将有着积极的作用.
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Fas系统与肿瘤免疫的关系
Fasl是TNF家族成员,通过与靶细胞表面的死亡受体Fas蛋白结合,诱导靶细胞发生凋亡.许多研究表明Fas系统在肿瘤发生、发展和肿瘤免疫逃逸等方面发挥着重要的作用.综述了Fas系统与肿瘤免疫的关系.
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骨髓瘤RPMI8226细胞体外逃逸NK细胞免疫杀伤机制的初步研究
目的:探讨骨髓瘤细胞RPMI 8266逃逸NK细胞免疫杀伤的机制.方法:流式细胞仪检测K562和8266细胞表面MICA/B、ULBP1～3和HLA-I类分子的表达.4 h LDH释放法测定效靶比20∶1时阻断前后NK细胞对2种细胞杀伤活性变化.观察效靶比20∶1时NK细胞对药物处理后RPMI 8226细胞杀伤活性变化、RPMI 8226细胞表面NKG2D配体和HLA-I类分子的表达及NK细胞对RPMI 8266细胞的克隆形成率的影响.结果:K562细胞高表达MICA/B和ULBP 1～3分子；RPMI 8266细胞表达HIA-Ⅰ类分子,2株细胞NKG2D配体表达差异有统计学意义,P＜0.001.单抗分别阻断MICA/B、ULBP1～3分子后,效靶比为20∶1时NK细胞对K562细胞的杀伤活性明显降低,P值均＜0.05；对RPMI 8266细胞的杀伤活性基本无变化,P值均＞0.05.抗W6/32单抗封闭8266细胞表面HLA-I类分子后,NK细胞对K562细胞的杀伤活性无上升(P=0.721),而对RPMI 8266细胞的杀伤活性上升,P＝0.000.1/2 IC50的三氧化二砷处理后RPMI 8226细胞ULBP2、3配体升高(P=0.000),NK细胞对8266细胞的杀伤活性与对照组相比差异有统计学意义,P=0.001；1/2 IC50硼替佐米处理后RPMI 8226细胞表面各NKG2D配体无变化,P＞0.05.NK细胞对K562细胞克隆形成抑制率为(63.48±6.78)％,对RPMI 8226细胞为(23.71±2.39)％,P=0.000.结论:RPMI8266细胞逃逸NK细胞免疫杀伤机制可能与该细胞高表达HIA-I类分子,低表达NKG2D的配体MICA/B和UIBP1～3分子有关.
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胃癌组织吲哚胺2,3-双加氧酶表达及其诱导肿瘤免疫逃逸的研究
目的:检测胃癌组织中吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)、增殖细胞核抗原(PCNA)、T细胞表面标志CD3、CD4和CD25的表达状况,探讨其在肿瘤细胞增殖、转移和免疫逃逸中的作用.方法:采用免疫组化染色及免疫荧光染色检测胃癌组织中IDO、PCNA、T细胞表面标志CD3、CD4和CD25的表达,分析IDO表达在肿瘤细胞增殖、转移和免疫遮逸中的作用.结果:1)肿瘤细胞和单个核细胞表面表达IDO;胃癌肿瘤组织IDO的阳性表达率为73.33%,高于癌旁组织.肿瘤组织内IDO高表达与PCNA高表达显著相关,X2=4.35, P<0.05.2)胃癌肿瘤组织内CD3阳性表达率为37.67%,低于癌旁对照组,X2=4.45, P<0.05.3)胃癌组织中可见CD4+CD25+调节性T细胞(Treg).4)胃癌患者中转移组IDO阳性表达率为86.36%,无转移组表达率为60.0%,转移组IDO阳性表达率高于无转移组,P=0.01.结论:胃癌细胞高表达IDO,能抑制T细胞活化、增殖和向肿瘤组织内的浸润,在肿瘤组织内造成免疫抑制,从而促进肿瘤的增殖和转移.肿瘤组织中CD4+CD25+Treg细胞参与IDO引发胃癌肿瘤免疫耐受的过程,发挥免疫抑制作用.
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肿瘤免疫治疗的新策略
现代肿瘤学研究表明,肿瘤不是一种单纯的局部疾病,而是全身性疾病的局部表现.现有的肿瘤治疗方法难以清除体内所有的肿瘤细胞,放、化疗往往容易导致肿瘤细胞对治疗产生耐受.因此,治疗后的复发和转移不可避免.肿瘤免疫治疗的特点是,它的特异性靶向抗肿瘤作用在攻击肿瘤细胞的同时不会伤及正常细胞,因此避免了药物治疗引起的毒副反应.随着生物科技和肿瘤免疫学的迅速发展,这一构想目前在技术上是可行的,可望成为治疗恶性肿瘤的新途径[1-3].一、肿瘤免疫治疗的现状临床前动物实验研究的成果给肿瘤免疫治疗的临床应用提供了依据.免疫治疗可以完全消除动物体内的移植瘤,用肿瘤疫苗免疫小鼠不仅可以排斥移植的肿瘤,而且还能防止再次接种相同肿瘤细胞后的肿瘤生长,表明治疗后产生了特异性的抗肿瘤效应.这种特异性抗肿瘤效应细胞主要是CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL),它在杀伤肿瘤细胞的同时不会对正常细胞造成损伤.
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肺癌患者外周血CD+8自然杀伤T细胞表面受体NKG2D和NKG2A表达的临床意义
目的 检测肺癌患者外周血CD+8自然杀伤(NK)T细胞表面受体NKG2D和NKG2A的表达,探讨二者表达失衡与肺癌免疫逃逸的关系.方法 选择95例原发未治疗的肺癌患者,采用流式细胞术检测CD+8NKT细胞表面受体NKG2D和NKG2A的表达,以50名健康人为对照.结果 肺癌组CD+8NKT细胞NKG2D+表达率[(77.07±5.77)%]明显低于对照组[(84.13±4.49)%],差异有统计学意义(t=8.14,P<0.05);在TNM分期中,Ⅰ～ⅢA、ⅢB、Ⅳ期患者CD;NKT细胞NKG2D+表达率依次为(81.07±5.02)%、(76.95±4.70)%、(72.80±5.16)%,差异有统计学意义(F=18.74,P<0.05).肺癌组CD+8NKT细胞NKG2A+表达率[(33.58±8.82)%]明显高于对照组[(25.31±8.38)%],差异有统计学意义(t=-5.46,P<0.05);在TNM分期中,Ⅰ～ⅢA、ⅢB、Ⅳ期患者CD+8NKT细胞NKG2A+的表达率依次为(25.10±6.93)%、(33.24±3.76)%、(43.64±6.10)%,差异有统计学意义(F=75.73,P<0.05).结论 肺癌患者CD+8 NKT细胞表面NKG2A和NKG2D表达失衡可能抑制该细胞的杀伤功能,而这可能是肿瘤免疫逃逸的机制之一.
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NK细胞活化性受体NKG2D及其配体MICA在胃肠道肿瘤免疫逃逸机制中的作用
目的 了解胃肠道肿瘤患者血清可溶性MICA(SMICA)的水平及其与自然杀伤(NK)细胞活化性受体NKG2D的关系,探讨NKG2D-MICA在胃肠道肿瘤免疫逃逸机制中的作用,为胃肠道肿瘤免疫治疗打下实验和理论基础.方法 选择123例胃肠道肿瘤患者,均经病理证实.ELISA法检测血清sMICA含量,同时检测患者NK细胞活化性受体NKG2D表达水平.取30名健康人血清作对照.结果 健康人sMICA水平(225.46±36.65)pg/ml,胃癌无远处转移患者(337.59±60.20)Pg/nd(P<0.01),肠癌无转移患者(372.68±53.61)pg/ml也明显高于健康人(P<0.01).有远处转移的胃癌患者血清sMICA(391.52±51.68)Pg/nd高于无转移患者(P<0.05),同样有远处转移肠癌患者血清中sMICA含量(452.45±56.13)pg/ml高于无转移患者(P<0.05).患者NK细胞活化性受体NKG2D表达率,在无转移的胃癌患者中为(78.95±3.39)%,肠癌中为(76.00±7.22)%,均低于健康人(82.58±4.36)%(P<0.05),而有远处转移的胃癌患者表达率为(73.65±5.38)%,低于无转移的患者(P<0.01),有远处转移的肠癌患者表达率为(70.14±5.62)%,低于无转移的肠癌患者(P<0.05).结论 胃肠道肿瘤患者sMICA水平明显增高,可能是肿瘤细胞表面MICA脱落所致.NKG2D的表达低于健康对照组,提示患者NK细胞的NKG2D-MICA杀伤肿瘤细胞效应减弱,这可能是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一.
