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以外周血T淋巴细胞核仁形成区嗜银蛋白的表达评价肿瘤患者免疫状态
目的:比较并评价外周血T淋巴细胞核仁形成区嗜银蛋白(Ag-NORs)的表达以及T淋巴细胞表面分化抗原和自然杀伤细胞(NK)等分别在肿瘤患者免疫状态评价中的应用.方法:对外周血T淋巴细胞经培养后制片进行银染,通过KL型肿瘤免疫图像分析系统计数淋巴细胞核仁银染面积与细胞核银染面积比值(I.S%);应用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞表面分化抗原(CD3、CD4、CD8、CD4/8)及NK细胞.结果:在健康人组和肿瘤患者组之间, 外周血T淋巴细胞Ag-NORs及NK细胞差异有显著性,而CD3、CD4、CD8、CD4/8差异无显著性 ;以恶性肿瘤发病概率分别与外周血T淋巴细胞的Ag-NORs的表达以及CD3、CD4、CD8、CD4/ 8、NK建立回归方程,以两个回归方程判断恶性肿瘤发病的有效性,并画出ROC曲线,A g-NORs的有效性和ROC曲线下面积均高于T淋巴细胞表面分化抗原及NK细胞.结论 :从监测机体免疫状态的角度出发,外周血T淋巴细胞Ag-NORs的检测较以往T淋巴细胞表面分化抗原以及NK细胞的联合检测更为优越.
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自体肿瘤瘤苗对荷瘤鼠Th1、Th2型细胞因子及细胞毒作用的影响
目的研究经处理的H22肝癌细胞肿瘤瘤苗作为全细胞瘤苗对H22荷瘤小鼠体内Th1/Th2细胞比例和细胞因子的影响以及CTL的杀伤活性.方法用加重组白细胞介素2、重组粒细胞单核细胞集落刺激因子及福氏不完全佐剂制成疫苗,建立荷瘤小鼠模型,用51Cr释放法测定瘤苗免疫组、荷瘤组、正常组小鼠脾细胞对亲本H22肝癌细胞的杀伤活性;流式细胞仪检测单个核细胞中的Th1和Th2细胞,并取血检测血清中IL-10、IFN-γ水平.结果效靶比为200:1时,免疫小鼠脾细胞体外杀伤亲本H22肝癌细胞的杀伤率为38.3%,显著高于荷瘤组的13.6%,正常组的7.5%,以及对S180细胞的9.1%(P均＜0.05).瘤苗免疫组Th1细胞及Th1/Th2细胞的比值显著升高(P＜0.01),血清IFN-γ较对照组明显升高(P＜0.01);血清IL-10较对照组明显降低(P＜0.01).结论肿瘤细胞加小剂量IL-2和GM-CSF及佐剂组成的肿瘤细胞瘤苗可激发特异性细胞介导的免疫反应,改善抗肿瘤免疫反应.
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SSX基因家族与癌-睾丸抗原
SSX(synovial sarcoma X breakpoint,SSX)基因位于X染色体上,是一个由9个成员组成的基因家族.其中一些成员所编码的蛋白质具有癌-睾丸抗原(cancer-testis antigen,CT抗原)的特点,即能在多种肿瘤组织中表达,而在正常组织(除睾丸)几乎不表达.SSX蛋白质具有一定的免疫原性,能在肿瘤患者体内引起体液免疫和细胞免疫.目前的研究结果提示SSX有可能成为用于肿瘤免疫治疗的理想靶抗原.
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注射用盐酸万古霉素和亚胺培南-西司他汀钠对肿瘤全抗原致敏的DC细胞的灭菌处理
目的 寻求肿瘤全抗原致敏树突状细胞( dendritic cell,DC)的无菌处理方法.方法 将提取的肿瘤抗原按比例加入4组DC培养液,同时梯度添加注射用盐酸万古霉素和注射用亚胺培南-西司他汀钠,分别培养24、48小时后抽取培养液做细菌、真菌检测.结果 对照组39例标本均未检出真菌,其中7例检出细菌.实验组均未检出真菌、细菌.结论 在DC细胞培养液中添加肿瘤全抗原的同时添加一定浓度的注射用盐酸万古霉素和亚胺培南-西司他汀钠可以获得安全的肿瘤全抗原致敏的特异性DC细胞.
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肿瘤相关成纤维细胞对肿瘤免疫调控作用的研究进展
肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境中的重要组分,它通过分泌多种生长因子、趋化因子以及蛋白酶,调控肿瘤微环境中固有免疫细胞和适应性免疫细胞的募集和功能的发挥.此外,CAF分泌的胞外基质在塑造肿瘤微环境免疫抑制特性以及低氧形成的过程中也发挥着重要的促进作用.本文综述了肿瘤微环境中CAF对固有免疫细胞和适应性免疫细胞的浸润以及功能发挥的调控机制,同时针对以CAF为靶细胞进行药物开发的相关问题进行了展望,为进一步研究CAF的功能和临床应用提供科学依据.
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纳米材料靶向肿瘤相关巨噬细胞用于肿瘤成像及治疗的研究进展
肿瘤组织由肿瘤细胞和复杂的微环境构成.肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境的重要组成成分,在肿瘤生长转移及微环境调控中扮演着重要的角色.近年来的研究表明,纳米材料作为新兴的技术平台,为肿瘤的成像和治疗提供了新的思路.一方面可以通过TAM成像为肿瘤发生、发展以及肿瘤治疗的效果提供直观的证据;另一方面通过TAM靶向杀伤或者促进TAM类型转化,调节肿瘤微环境的免疫抑制,提高肿瘤治疗效果.本文阐述了TAM的功能,同时对靶向TAM的纳米材料在肿瘤成像以及治疗方面的应用进行了综述.
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IL-2诱导外周血单个核细胞对肿瘤细胞的杀伤效应
目的了解白细胞介素2(IL-2)诱导外周血单个核细胞(PBMC)对肿瘤细胞的杀伤效应,探讨其作用机制.方法 IL-2(105 IU/L)体外诱导PBMC 5 d,并与Raji细胞株共同培养,采用MTT法测定不同时间诱导后的PBMC对Raji细胞的杀伤效应;采用BAS-ELISA法检测杀伤活性大时的IFN-γ、TNF-α、sFasL的表达,采用流式细胞仪检测诱导后PBMC的FasL、穿孔素、颗粒酶B的表达.结果 IL-2(105 IU/L)体外诱导PBMC 5 d时,都能明显增强对Raji细胞的杀伤活性,而且在培养的第4天杀伤活性高(P<0.05),诱导PBMC 4 d后, FasL、穿孔素、颗粒酶B的表达与B组相比,明显增加,差异有显著性(P<0.05).结论 IL-2(105 IU/L)体外诱导PBMC能明显增强对Raji细胞的杀伤活性,主要是通过诱导PBMC表达IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B和FasL的表达而发挥抗肿瘤细胞的作用.
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4-1 BBL介导逆向信号在HL-60细胞对淋巴细胞活性影响中的作用
目的:观察4-1 BBL介导逆向信号对HL-60细胞表达肿瘤生长因子-β(TGF-β)的影响,以及阻断4-1 BB/4-1 BBL信号前后的HL-60细胞培养上清液对淋巴细胞活化、增殖和凋亡诱导作用的影响,探讨肿瘤的免疫逃逸机制.方法:流式细胞术检测HL-60细胞4-1 BBL表达水平和阻断4-1 BBL信号前后HL-60细胞TGF-β表达水平;将阻断4-1 BBL前后的HL-60细胞培养上清液加入淋巴细胞培养液中,流式细胞术检测淋巴细胞活化、凋亡水平,MTT法检测淋巴细胞增殖水平.结果:HL-60细胞表面4-1 BBL表达率为92.6%;阻断4-1 BBL后的HL-60细胞表达TGF-β水平下降(P＜0.05),其细胞培养上清液对淋巴细胞活化没有明显影响(P＞0.05),但对淋巴细胞增殖抑制作用和诱导凋亡作用下降(P＜0.05和P＜0.01).结论:表达在HL-60细胞表面的4-1 BBL可介导逆向信号,通过调节TGF-β分泌抑制机体淋巴细胞活性,为肿瘤细胞的生存创造条件.
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中药复方癌痛灵抗艾氏腹水癌及对免疫功能影响的研究
中药复方癌痛灵是根据中医外治法"病在内者,取之于外"理论,采用内病外治的方法,在中药抗癌止痛带的基础上,为能使药物更好地透皮吸收而改变成的擦剂.研究发现本擦剂不仅能快速镇痛,并有一定的抗癌、调节免疫功能、提高生存质量、延长生命周期的作用,且安全而无毒副反应.现将其在抗癌及对免疫功能影响方面的研究报道如下.
关键词： 中药复方癌痛灵/药效学 腹水/药物作用 肿瘤/免疫学 疾病模型 动物 -
MSC调节固有免疫细胞影响肿瘤进展研究概况
肿瘤免疫监视受损是肿瘤发生、发展的重要影响因素之一.在这个过程中,肿瘤细胞可以改变自身抗原的表达以实现免疫逃逸,或者,肿瘤微环境通过改造免疫细胞、调节免疫反应、降低免疫系统的杀伤肿瘤细胞效应以削弱肿瘤免疫监视[1].肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)与肿瘤相关中性粒细胞(tumor associated neutrophils,TANs)在肿瘤组织中可以通过改变细胞表型,进而对肿瘤免疫起到重要的调节作用.明确肿瘤微环境如何影响这两种固有免疫细胞的分化对深入研究肿瘤免疫有着重要作用.
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CD83分子与肿瘤相关性研究进展
CD83分子是成熟树突细胞(DC)发挥其激发免疫应答作用极其重要的功能性分子.CD83可活化DC,同时为初始T细胞和记忆性T细胞提供共刺激信号[1].可溶性CD83分子(sCD83)具有免疫抑制作用,可由特定类型的恶性肿瘤细胞释放,目前发现其与血液恶性肿瘤疾病有密切关系.笔者对CD83分子与多个系统肿瘤的关系及其可能机制综述如下.
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CTLA-4、PD-1/PD-L1检查点阻滞在恶性肿瘤治疗中的研究与应用
免疫系统的漏洞会导致许多疾病的发生,如自身免疫性疾病.机体的免疫系统能够识别和消除肿瘤细胞表达的抗原,又通过复杂的免疫抑制效应来避免对自体抗原的杀伤[1].肿瘤细胞存在的免疫逃避已成为限制肿瘤免疫治疗疗效的主要原因之一.过去的数十年的研究中,研究者们对于肿瘤细胞的免疫逃逸机制已有所了解,其中之一就是免疫细胞内在检查点诱导后控制的T细胞活化[2].通过阻滞这些检查点分子,改善癌症生存的第一个证据来源于应用抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗晚期黑色素瘤,其持久反应率达10％ ～ 15％[3].通过对PD-1/PD-L1通路的阻断,晚期黑色素瘤患者的持久反应率可高达30％～35％[4].由此FDA在2014年9月及12月分别批准通过阻断PD-1和PD-L1的免疫调节起作用的抗体pembrolizumab及nivolumab上市.
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DC-CIK抗肿瘤生物免疫治疗研究进展
肿瘤生物免疫治疗是肿瘤临床中继传统疗法(手术、放疗、化疗)后一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式,是一种自身免疫抗癌的新型疗法.通过激发或调动机体免疫功能,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,以达到治疗肿瘤的目的.目前在肿瘤免疫治疗研究中应用较多的有淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、树突状细胞、共培养免疫细胞.其中,树突状细胞(DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是肿瘤生物免疫的两个重要组成部分,两种联合确保了一个高效和谐的免疫体系,已成为目前肿瘤治疗研究的热点之一.2009年5月,国家卫生部专门颁文批准了肿瘤免疫细胞治疗技术作为肿瘤临床治疗应用的第三类技术.本文就DC-CIK过继免疫治疗在肿瘤领域的一些研究进展做一综述.
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抑制SOCS1联合OK-432刺激的DC疫苗抗肿瘤效应的初步研究
背景与目的:细胞因子信号抑制因子(suppressor of cytokine signaling1, SOCSI)在肿瘤免疫负反馈调节中起重要作用,下调其表达可以有效增强机体的抗肿瘤免疫反应.本研究应用 RNA 干(RNA interference, RNAi)技术下调SOCS1基因表达联合OK-432刺激成熟的树突细胞(dendritic cell, DC)体外诱导特异性抗肿瘤作用,初步探讨其作用机制.方法:利用特异性小干扰RNA(siRNA)下调DC中SOCS的表达,同时用肝癌HepG2细胞裂解物负载DC,OK-432刺激 DC 成熟,观察 DC 的形态特征,流式细胞仪检测刺激前后DC的表型变化,奥马蓝(AlamarBlue)法检测成熟DC对自身淋巴细胞的激活和增殖作用,LDH法检测其对HepG2、EC109细胞和K562细胞的杀伤作用.结果:DC体外诱导培养成功.设计的siRNA片段能有效下调iDC 中SOCS1的表达,OK-432刺激DC成熟,CD80、CD83、CD86、HLA-DR 等DC表面抗原明显表达上调,而负载肝癌抗原对DC表型无明显影响: SOCS1的下调可以促进DC成熟,负载肝癌抗原的DC能有效刺激自体淋巴细胞增殖,T细胞增殖率为(110.7±22.2)%,同时产生针对 HepG2细胞的特异性杀伤作用,特异性细胞毒T淋巴细胞活性为(54.0±13.2)%.而针对EC109细胞和K562细胞的杀伤率仅为(10.0±30.7)%和 (14.5±15.5)%.结论: RNAi下调SOCS1表达,OK432刺激负载肝癌全细胞抗原的成熟:DC可以产生高效而特异性的抗肝癌的免疫应答.
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四君子汤总多糖对化疗荷瘤小鼠肠黏膜和整体免疫损伤的保护作用
[目的]研究四君子汤总多糖对化疗所致荷瘤小鼠肠黏膜和整体免疫损伤的保护作用.[方法]通过胸腺指数、脾脏指数、外周血淋巴细胞数目、抑瘤率及脾脏淋巴细胞分泌白细胞介素-2(IL-2)等指标观察四君子汤总多糖对化疗荷瘤小鼠整体免疫功能的影响；通过肠系膜淋巴细胞IL-2及肠道分泌型IgA(sIgA)的分泌量观察其对化疗荷瘤小鼠肠道免疫功能的影响.[结果]四君子汤总多糖能促进肠系膜淋巴细胞分泌IL-2,增加肠道sIgA的分泌量,对化疗荷瘤小鼠所致胸腺指数、脾脏指数、外周血淋巴细胞数目降低表现出恢复作用,并能促进脾脏淋巴细胞分泌IL-2(均P＜0.05或P＜0.01).[结论]四君子汤总多糖可通过调节化疗荷瘤小鼠肠道黏膜免疫和整体免疫功能,改善化疗对荷瘤小鼠所致的免疫损伤.
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灵芝多糖对前列腺素E2抑制小鼠脾细胞增殖及IL-1α,IL-2 mRNA表达的拮抗作用
[目的]观察灵芝多糖(GLB)对前列腺素E2(PGE2)抑制小鼠脾细胞增殖及IL-1α、IL-2 mRNA表达的拮抗作用.[方法]采用混合淋巴细胞培养反应作为实验模型,四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测细胞增殖程度,半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法检测IL-1α及IL-2 mRNA的表达水平.[结果]PGE2连续作用48 h后,脾细胞增殖反应受到不同程度的抑制作用,当PGE2浓度在10 μmol/L以上时差异有显著性意义(P＜0.01);固定PGE2的浓度为20 μmol/L,并合用不同浓度的GLB(25、50、100、200 mg/L),当GLB为100 mg/L以上浓度时可部分对抗PGE2(20 μmoL/L)的抑制作用(P＜0.05);培养8 h及12 h后,PGE2(20 μmol/L)可抑制IL-1α及IL-2 mRNA的表达,GLB为100 mg/L以上浓度时可部分拮抗PGE2的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01).[结论]灵芝多糖可部分拮抗前列腺素E2对小鼠脾细胞增殖及IL-1α和IL-2 mRNA表达的抑制作用.
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清热解毒和补益中药对小鼠腹水肝癌H22细胞的作用及免疫学机制比较
[目的]比较清热解毒中药和补益类中药对小鼠腹水肝癌H22细胞的作用及免疫学机制.[方法]选择冬凌草、半枝莲为清热解毒中药代表药,并与补益代表药黄芪进行比较;将50只KM小鼠随机分为模型组、冬凌草组、半枝莲组、黄芪组和热休克处理对照组(热休克组).在活体肝癌H22腹水细胞腹腔接种后当天,冬凌草组、半枝莲组和黄芪组分别以30、15、15 g·kg-1·d-1的剂量灌胃给药,连续12 d;热休克组小鼠以43℃热处理20min,每4天1次,共3次;模型组不予任何处理.12 d后处死小鼠,分别抽取腹水制片,光镜下观察细胞形态,并采用免疫组化法检测腹水CD4+、CD8+T细胞表达.[结果]冬凌草组、半枝莲组和热休克组见腹水肝癌H22细胞大量坏死和凋亡,黄芪组对肿瘤细胞形态无明显影响;冬凌草组和半枝莲组腹水中CD4+、CD8+表达均升高,而热休克组则主要是CD8+表达升高,黄芪组以CD4+表达升高为主.[结论]清热解毒中药可致小鼠腹水肝癌H22细胞坏死和凋亡,机制可能与其提高细胞免疫功能,从而增强机体对肿瘤细胞的免疫杀伤能力有关.黄芪未见有直接杀伤肿瘤细胞的作用,其抗肿瘤作用可能主要是通过提高CD4+的表达而实现的.
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枸杞多糖对荷瘤小鼠淋巴细胞亚群及树突状细胞表达的影响
[目的]通过观察枸杞多糖(LBP)对荷瘤小鼠的免疫调整作用,探讨其抗肿瘤的机理.[方法]复制H22荷瘤小鼠模型,LBP高、低剂量(分别为1.25、0.625 g·kg-1·d-1)连续灌胃治疗2周后,采用流式细胞仪检测外周血、肿瘤间质中浸润的T淋巴细胞亚群水平和肿瘤间质中树突状细胞(DCs)的数量及CD8o表达的变化.[结果]LBP可增加外周血和肿瘤间质浸润的CD+4、CD8+细胞数量,其中外周血中CD+4细胞的增殖作用较CD+8显著,故外周血PCD+4/PCD+8比值轻度升高;并可增加肿瘤间质中浸润的DCs数量及CD8o的表达,与T细胞亚群的变化呈现一定的平行关系,但各组间比较无显著性差异.[结论]枸杞多糖抗肿瘤作用机理与其拮抗荷瘤小鼠的免疫低下状态,增加体内CD+4、CD+8细胞数量,增强机体整体的抗肿瘤免疫功能有关.
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肿瘤免疫逃逸分子机制与中药多靶点
HLA表达低下或缺陷、免疫细胞活化信号转导受阻、肿瘤细胞分泌免疫抑制因子、Fas-FasL系统异常、可溶性细胞因子受体水平升高等多环节、多水平异常导致肿瘤免疫逃逸.多靶点效应是中药的固有特点.采用分析-综合的方法,针对性多靶点调节肿瘤机体的免疫系统,实现肿瘤预防和治疗的突破.
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恶性肿瘤患者治疗前后血清ET-1、VEGF的检测及临床意义
内皮素(ET)不仅是一种缩血管的活性物质,而且有多种生物学活性,与肿瘤的关系密切.
