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5-羟甲基胞嘧啶:早期检测消化系肿瘤的新标志物?
哺乳动物基因组DNA上5-甲基胞嘧(5-methylcytosine,5-mc)中是一种常见的表观遗传修饰.随后的研究发现10-11易位蛋白(Ten-Eleven-Translocation protein,TET蛋白)家族可将5-mc氧化成5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5-hmc),即基因组的第六碱基.近研究发现在消化系肿瘤中可发现5-hmc水平的降低,提示5-hmc可能是一个早期检测消化系肿瘤的表观遗传标志物.为了更好地了解5-hmc和TET的作用,本文对TET蛋白的功能和5-hmc与消化系肿瘤的关系进行了如下阐述.
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应用hMeDIP-chip技术分析尿毒症患者基因组5-羟甲基胞嘧啶状态
目的 通过hMeDIP-chip技术,在全基因组范围内分析尿毒症患者的5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)状态.方法 采用hMeDIP-chip技术筛选出5-hmC水平差异显著的目的基因,并用QRT-PCR验证hMeDIP-chip结果可靠性.结果 实验筛选得到3个目的基因:HMGCR、THBD、STAT3,其结果与hMeDIP-chip结果相符,证明hMeDIP-chip结果可靠.结论 尿毒症患者DNA 5-hmC状态有很大变化,这些变化或许可以进一步揭示尿毒症的发病机制,5-hmC或可作为尿毒症的潜在生物标志物和治疗靶点.
关键词： hMeDIP-chip 5-羟甲基胞嘧啶 表观遗传学 尿毒症 -
应用hMeDIP-chip技术分析系统性红斑狼疮患者5-羟甲基胞嘧啶状态
目的 研究SLE患者全基因组羟基化水平,寻找SLE患者与健康对照5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)水平差异显著的目的基因,作为SLE特异性生物标志物.方法 应用hMeDIP-chip技术,分别检测SLE患者15例和健康对照组15名外周血的DNA 5-hmC状态.通过GO功能分析、pathway分析等分析方法对比分析,筛选出羟甲基化水平差异显著的目的基因,并用实时定量PCR技术验证hMeDIP-chip结果可靠性.结果 NanoDrop ND-1000和琼脂糖凝胶电泳证明所提的样本总DNA质量良好,可用于后续实验.与健康对照组相比,SLE患者在启动子区有1 701个5-hmC差异基因,其中884个上调,817个下调;在CPG岛有3 826个5-hmC差异基因,其中2 034个上调,1 792个下调.挑选3个差异大的基因:TREX1、CDKN1A、CDKN1B进行讨论,并进行实时定量PCR验证实验,其结果与hMeDIP-chip结果相符,证明了hMeDIP-chip结果的可靠性.结论 研究结果表明SLE患者的5-hmC状态有很大的变化,这些变化或许可以进一步揭示SLE的发病机制.这些新发现也表明了5-hmC可以作为SLE的潜在生物标志物和治疗靶点.
关键词： 红斑狼疮 系统性 hMeDIP-chip 5-羟甲基胞嘧啶 -
乳腺癌组织中 TET2突变与5 hmC 表达的关系
目的：探讨乳腺癌组织中TET2（ten‐eleven translocation 2）基因的突变与5‐羟甲基胞嘧啶（5hmC）表达的关系。方法：收集100例乳腺癌患者的癌组织标本。用Sanger方法检测乳腺癌组织中的 TET2突变情况；用免疫组化方法检测乳腺癌组织中5hmC的表达情况；分析TET2突变与5hmC表达的关系。结果：100例乳腺癌组织中有13种TET2突变，在4例患者的肿瘤组织中发现3种以前未报道过的TET2突变（Ala341Val、Leu1622Phe、Pro1578Tyr），在2例患者的肿瘤组织中均检测到Pro1578Tyr突变。免疫组化结果显示，有TET2突变的乳腺癌组织中的5hmC表达明显低于无TET2突变的乳腺癌组织。结论：乳腺癌中TET2突变导致5hmC水平下降。
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表观遗传异常在肿瘤发生发展中的研究进展
肿瘤的发生、发展与表观遗传异常改变密切相关，其中5-胞嘧啶碱基甲基化(5-mC)和RNA的N6-甲基腺苷（m-6-A）是常见并极其重要的表观改变，具有高度保守性，几乎存在于所有生物体中，参与调控基因组稳定和表达，在分化发育和生殖过程中起有重要作用。研究发现DNA和RNA的高甲基化表观修饰在恶性肿瘤的发生、发展和侵袭转移中起重要作用。但这一过程可被一些去甲基化酶逆转，其中DNA去甲基化酶TET（ten-eleven translocation）酶家族和异柠檬酸脱氢酶（IDH）可催化5-mC成为5-羟甲基胞嘧啶，而RNA去甲基化酶肥胖风险基因和ALKBH5可逆转RNA的m-6-A修饰。本文综述DNA与RNA甲基化的生物学特征和机制及其在肿瘤中功能的研究进展。
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Tet:基于DNA去甲基化的全新抗肿瘤药物靶标
Tet蛋白属于 α-酮戊二酸(α-KG)和亚铁离子(Fe2+)依赖的双加氧酶家族.Tet特异识别基因组DNA上5-甲基胞嘧啶(5mC)的甲基并进行催化氧化,是哺乳动物基因组DNA主动去甲基化途径中唯一被发现的关键因子.通过调控基因组5mC的动态平衡分布,Tet在胚胎发育早期基因调控和胚胎干细胞定向分化中至关重要,其表达和功能异常与包括骨髓增生异常综合征、慢性骨髓单核细胞性白血病和急性白血病在内的多种血液恶性肿瘤以及实体肿瘤有密切关系.因此,Tet及其介导的DNA去甲基化是全新的抗肿瘤靶向药物靶标.对于Tet生物功能和催化机制的研究将有助于深入了解与DNA去甲基化途径相关肿瘤的发生和发展机制,同时也为研发全新的抗肿瘤靶向药物提供参考.
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基因组中5hmC丰度与癌症相关的研究
就基因组中5hmc丰度与癌症的相关研究作一综述.
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TET酶及其中间产物的研究进展
DNA甲基化的形式主要包括以下3种:5-甲基胞嘧啶(5mC)、N6-甲基嘌呤(N6mA)以及7-甲基鸟嘌呤(7mG)[1].目前,研究得为广泛也为透彻的就是主要存在于CpG岛中胞嘧啶的甲基化修饰,即5 mC.在哺乳动物基因组中大约有70%~80%的CpG岛区域的胞嘧啶存在甲基化修饰[2].而CpG岛的甲基化是基因沉默的一个重要标志,在调控基因表达过程中发挥着至关重要的作用.
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人T淋巴细胞活化后羟甲基化的变化
目的 初步探讨人T淋巴细胞活化后细胞内5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5-hmC)和5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5-mC)的含量变化.方法 成年健康人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)分别经刀豆蛋白(ConA)或CD3抗体和CD28抗体处理72 h后,采用免疫荧光法观察5-hmC和5-mG的变化,Real-time PCR检测TETs的mRNA转录水平.结果 免疫荧光结果显示无论是经ConA非特异性刺激还是经CD3抗体和CD28抗体处理的人T淋巴细胞细胞核内,5-hmC水平明显高于5-mC,且后者从核内转位到胞浆;CD3抗体和CD28抗体处理后的TET2 mRNA转录水平显著高于非处理组.结论 活化的T淋巴细胞中5-mC转变是由TET2调控的.
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TET2基因在血液肿瘤中的作用机制及突变意义
TET甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)基因被认为是一种抑癌基因,通过直接催化DNA去甲基化和间接催化组蛋白糖基化的双表观遗传修饰调控基因转录,进而参与调控造血.TET2基因在多种血液肿瘤中存在突变,其预后价值尚不清楚.在急性髓系白血病(AML)中研究提示预后不良,而在骨髓增生异常综合征(MDS)中提示预后良好.敲除TET2基因影响造血干细胞(HSC)的自我更新能力和正常分化,证实TET2在血液肿瘤的发生发展中有重要作用.
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1011易位甲基胞嘧啶双加氧酶-1的结构和去甲基化作用及生物学功能
1011易位甲基胞嘧啶双加氧酶（TET）-1是发挥DNA去甲基化作用重要的蛋白质之一，始见于急性髓系白血病相关的染色体易位t（10；11）（q22；q23）的白血病患者，其C端为双加氧酶区，是TET-1的主要催化功能结构域，可将5-甲基胞嘧啶（5-mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶，经主动或被动去甲基化实现DNA去甲基化。TET-1通过参与DNA去甲基化调节基因表达，在胚胎发育、体细胞重编程、肿瘤发生、神经细胞发生发育等过程发挥作用，在成体细胞中参与调控细胞分化与增殖。TET-1蛋白及其介导的5-mC羟甲基化过程深化了人们对DNA碱基修饰多样性及复杂性的认识，其在干细胞增殖与分化和肿瘤发生等过程中的功能研究，为诸多生理现象和疾病发生发展作了新的诠释。
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5-羟甲基胞嘧啶在膀胱尿路上皮癌中的水平及临床意义
目的 探讨5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)在膀胱尿路上皮癌(UC)的表达情况以及临床意义.方法 采用免疫组织化学染色检测21例手术切除UC组织及癌旁尿路上皮组织中5hmC的表达情况.随后检测92例临床资料完善的手术切除UC组织中5hmC的表达情况,采用非参数Mann-Whitney U检验分析5hmC的表达和临床资料间的相关性,采用Kaplan-Meier检验进行单因素生存分析.结果 5hmC在癌旁尿路上皮组织和UC组织中的表达具有显著性差异,而5hmC在低级别和高级别的UC组织中,以及在TNM分级中的表达无明显差别.Kaplan-Meier单因素生存分析结果表明,5hmC表达水平分别与UC患者的生存率及无复发率无显著相关性.结论 UC组织中5hmC的表达水平明显下调,5hmC与UC的进展、预后和复发无相关性.
