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HPLC法测定阿哌沙班中的有关物质
目的:采用HPLC法测定阿哌沙班中的有关物质.方法:色谱柱为Agilent SB-C18 (250 mm ×4.6 mm,5μm);流动相为甲醇-0.01 mol/L磷酸二氢铵(用稀磷酸调到pH 3.0)(65∶ 35);检测波长为266 nm;柱温为35℃;流速为1.0 ml/min.结果:阿哌沙班浓度在0.25 ～ 2.0 μg/ml范围内,峰面积与浓度线性关系好(r=0.999 6),低检出限为0.05μg/ml(S/N=3),定量限为0.2 μg/ml(S/N=10).结论:所用方法专属性强、准确、简便、快速,适用于阿哌沙班中有关物质的检查.
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顶空气相色谱法测定阿哌沙班原料药中有机残留溶剂的残留量
目的:建立了测定阿哌沙班原料药中的甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、吡啶、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)含量的顶空气相色谱法:采用DB-624毛细管柱(30.0 m×0.53 mm,3.00 μm)(6％氰丙基苯-94％二甲基硅氧烷共聚物),氢火焰离子化检测器(FID),程序升温,进样口温度220℃,检测器温度250℃,分流进样模式,测定残留溶剂的含量.结果:9种残留溶剂在各自的浓度范围内具有良好的线性关系(相关系数均为0.999以上),回收率符合规定.结论:本方法专属性强,操作简便,结果可靠,可用于9种残留溶剂的同时测定.
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新型抗凝药物防治静脉血栓栓塞症的研究进展
静脉血栓栓塞症(VTE)是由多种遗传性和获得性危险因素共同作用的结果,抗凝治疗是预防和治疗VTE的基础.传统抗凝药物如低分子肝素和华法林防治VTE的有效性已被临床实践充分证实,但其缺点也不容忽视.近年来新型抗凝药物如利伐沙班、阿哌沙班和达比加群等在预防和治疗VTE领域进行了大量临床研究,其安全性与有效性均得到证实,为临床医师治疗VTE提供了更多的选择.
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新型口服抗凝药预防心房颤动相关卒中的研究进展
心房颤动是常见的心律失常之一，可导致卒中，且心房颤动相关卒中的危害严重。口服华法林是预防心房颤动患者发生卒中的有效措施，但华法林治疗窗窄，且易与多种食物、药物发生相互作用。新型口服抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲西班）克服了华法林的一些缺点，且能更好地降低心房颤动患者卒中及出血风险，有望成为临床预防心房颤动患者卒中事件的新选择。
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新型口服抗凝药在急性冠状动脉综合征中的临床应用现状
急性冠状动脉综合征（ acute coronary syndrome ， ACS）是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的综合征［1］。根据心电图ST段是否抬高可分为ST段抬高型心肌梗死（ ST-segment elevation myocardial infarction ， STEMI ）和非ST段抬高型急性冠脉综合征（ non ST-acute coro-nary syndrome， NST-ACS）。 Yeh 等［2］研究发现，1999年后STEMI短期病死率呈逐渐下降趋势， STEMI患者住院病死率低于NST-ACS。但另有文献长期随访发现，NST-ACS 患者病死率高于 STEMI 患者［3］。目前STEMI已被广大医师及患者重视，入院后一经确诊，治疗窗内积极予以溶栓或急诊经皮冠状动脉介入术（ percutaneous coronary intervention ， PCI ）治疗，不能行上述治疗的患者予以静脉抗凝、扩冠、活血化瘀、稳定斑块等，使得STEMI短期病死率不断下降，对于NST-ACS患者来说，患者大多为高龄人群，基础疾病多，且往往为多支病变更容易并发缺血事件，导致NST-ACS患者长期病死率较高，更应给予细致规范化的用药指导，做好冠心病的二级预防工作。随着人们对冠心病发病机制的不断研究，使得抗凝治疗在ACS二级预防中地位愈发重要。本文就新型口服抗凝药（ new oral anticoagulants ， NOACs ）在 ACS 中的临床应用综述如下。
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新型口服抗凝药的药理学特点及其应用
新型口服抗凝药(NOAC)与食物或其他药物相互作用少,可快速起效,生物利用度高,药代动力学确切,个体差异小,抗凝效果稳定,颅内出血并发症减少,患者服药依从性好,可用于长期治疗,且多数研究证实了NOAC对预防非瓣膜性房颤(NVAF)患者卒中、静脉血栓栓塞症(VTE)的有效性和安全性.
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阿哌沙班对脊柱创伤患者椎弓根螺钉术后血液流变学、炎性因子及凝血功能的影响
目的 探讨阿哌沙班对脊柱创伤患者椎弓根螺钉术后血液流变学、炎性因子及凝血功能的影响.方法 选取2014年1月—2016年12月收治的脊柱创伤98例,均行椎弓根螺钉术治疗,根据其术后应用药物的不同分为对照组46例和观察组52例,2组均予以术后常规及对症处理,对照组术后予以低分子肝素,观察组术后予以阿哌沙班.治疗结束后比较2组血液流变学、炎性因子及凝血功能相关指标水平,并记录2组治疗过程中不良反应发生情况.结果 2组治疗后血液流变学及炎性因子水平均较治疗前下降,且观察组低于对照组(P<0.05).2组治疗后凝血功能比较差异无统计学意义(P>0.05).2组均未出现明显严重不良反应.结论 阿哌沙班可显著改善脊柱创伤患者椎弓根螺钉术后其血液流变学状况和降低其炎性因子水平,对凝血功能无明显影响,且具有一定的安全性.
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新型抗凝药治疗非瓣膜性房颤的有效性和安全性荟萃分析
目的：荟萃分析新型抗凝药(阿哌沙班、利伐沙班、达比加群)同华法林比较治疗房颤的有效性和安全性。方法：通过检索Medline、Cochrane数据库、中国知网(CNKI)及万方数据库，收集2001年1月至2014年12月期间有关阿哌沙班、利伐沙班、达比加群与华法林比较的随机对照临床试验。按纳入标准及排除标准选择文献，提取资料，采用RevMan5.1软件对患者全因死亡率、脑卒中及周围动脉栓塞发生率、全因出血及颅内出血率进行荟萃分析。结果：共纳入4项研究，包括64805例患者。荟萃分析显示：同华法林比较，新型抗凝药物（阿哌沙班、利伐沙班、达比加群）组明显降低房颤患者全因死亡率[RR=0.91(95%CI：0.86-0.97)， P=0.002]、脑卒中发生率[RR=0.81(95%CI：0.73-0.89)， P＜0.001]、周围动脉栓塞率[RR=0.70(95%CI：0.50-0.97)， P=0.03]及颅内出血发生率[RR=0.50(95%CI：0.37-0.69)， P＜0.001]；两组全因出血率[RR=0.90(95%CI：0.73-1.10)， P=0.29]无明显差异。结论：新型口服抗凝药物（阿哌沙班、利伐沙班、达比加群）可有效降低房颤患者脑卒中及死亡的风险，同时避免了颅内出血风险的增加，疗效优于传统药物华法林。
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阿哌沙班的合成工艺研究
目的 研究阿哌沙班的合成工艺.方法 以环戊酮肟为原料,经重排、双氯取代、缩合、亲核取代3步反应得到关键中间体3-吗啉-4-基-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(5);再以对甲氧基苯胺为起始原料,经Japp-Klingmann反应得到中间体2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯(6);中间体5与中间体6经过1,3-偶极环加成、脱吗啉基、还原、酰胺化、环合、胺解6步反应得到目标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证.总收率达32.5％(以环戊酮肟计).与文献报道的工艺相比,该路线原料易得、操作简便、条件温和、收率较高,有利于工业化生产.
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高效液相色谱法测定阿哌沙班中的有关物质
目的 建立高效液相色谱法定量测定阿哌沙班中有关物质.方法 采用加校正因子的主成分自身对照法,对阿哌沙班中有关物质进行定量分析,并对该方法进行了方法学验证.结果 杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5及阿哌沙班的定量限分别为38.0、75.0、57.0、49.0、58.0和52.0 μg·L-1;检测限分别为11.0、22.0、17.0、15.0、18.0和16.0 μg·L-1.各杂质的线性关系良好(r≥0.999),样品低、中、高三个水平的回收率均在90.0％ ～ 108.0％内,RSD≤4.0％.样品中杂质1含量质量分数为0.29％,大未知单杂质含量质量分数为0.23‰,总杂质含量质量分数为0.31％.结论 该方法可用于测定阿哌沙班中有关物质.
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阿哌沙班及有关物质的合成
目的 合成凝血因子Xa抑制剂阿哌沙班及其有关物质,有关物质可作为阿哌沙班的质量控制的对照品.方法 以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(6)为起始原料,经还原、酰胺化、环合、氨解反应得到阿哌沙班,同时合成4个阿哌沙班有关物质.结果与结论 所得阿哌沙班HPLC检测纯度为99.6％,总收率为43.8％(以化合物6计).合成的阿哌沙班以及4个阿哌沙班有关物质,结构经MS、1 H-NMR确认.
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新型口服抗凝药在急性冠脉综合征中的应用
血栓形成在急性冠脉综合征(ACS)发生、发展过程中起着重要作用.目前,作用于凝血连锁反应不同水平的新型抗凝药物已被研究并应用于预防深静脉血栓、房颤卒中以及ACS患者二级预防,特别是口服直接凝血酶抑制剂(希美加群、达比加群,AZD0837)以及口服直接Xa抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班、darexaban、edoxaban、betrixaban等)是目前公认比华法林更安全、便捷的替代品.达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、darexaban已在ACS患者中进行临床试验.
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阿哌沙班在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的前瞻性研究
目的 比较新型抗凝药物阿哌沙班在非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中预防的有效性和安全性.方法 选择门]诊及住院治疗的非瓣膜性心房颤动患者45例作为治疗组,给予阿哌沙班(5 mg,2次/d)治疗;选择同期住院服用华法林的非瓣膜性心房颤动患者54例作为对照,所有患者服药3个月后进行随访,比较2组缺血性脑卒中、非中枢神经系统性栓塞事件、出血事件及不良反应的发生率.结果 与治疗组比较,对照组在各栓塞事件和总体发生率均低于华法林组,差异有统计学意义(x-2=5.0366,P=0.0248);此外治疗组在出血事件发生率也低于对照组组,差异有统计学意义(x2 =4.6200,P=0.0316).而在不良反应方面,治疗组的不良反应较轻微,与对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 新型口服抗凝药物阿哌沙班对非瓣膜房颤患者缺血性脑卒中预防效果优于华法林,安全性亦较好,看好其未来在临床的应用.
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新型口服抗凝药预防非瓣膜性心房颤动相关性脑卒中的应用进展
非瓣膜性心房颤动(房颤)相关性脑卒中的临床后果严重，是房颤致残、致死的主要原因。口服华法林是预防房颤患者发生脑卒中事件的有效措施，但华法林的抗凝治疗窗窄，显效慢，疗效易受食物和药物的影响，故需反复检测凝血功能并根据国际标准化比值调整使用剂量，从而降低了患者的用药依从性。以凝血酶抑制剂及Ⅹa因子抑制剂为代表的新型口服抗凝剂较华法林能显著降低房颤相关性脑卒中的发病率和出血风险，有望成为房颤患者抗凝治疗的新选择。
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新型口服抗凝药物预防和治疗静脉血栓栓塞症的研究进展
新型口服抗凝药物用于静脉血栓栓塞症(VTE)预防和治疗有效且安全,同时具有可口服给药、半衰期较短、可预测剂量相关不良反应以及不需要常规监测和调整剂量等优点.达比加群酯预防重大择期骨科手术后VTE的疗效不劣于依诺肝素,利伐沙班和阿哌沙班则优于依诺肝素;利伐沙班和达比加群酯治疗VTE的疗效均不劣于低分子肝素和维生素K拮抗剂.本文综述新型口服抗凝药物预防和治疗VTE的研究进展.
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房颤危险分层及抗凝治疗研究进展
房颤(AF)是临床常见的心律失常,脑卒中是其主要并发症.临床治疗的重要环节是栓塞预防,而AF患者的栓塞危险分层有助于临床个体化治疗.本文分析权威指南的AF栓塞危险分层标准,综述达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等新型抗凝药的临床应用研究进展.
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生产过程清洁验证残留物阿哌沙班的HPLC法测定
目的：建立清洁验证中残留物阿哌沙班含量测定的高效液相色谱法。方法：色谱柱为Waters Nova-Pak C18（3.9 mm×150 mm，5μm），流动相为乙腈-水（30∶70），检测波长280 nm，流速1.0 ml/min，柱温30℃，进样量10μl。结果：阿哌沙班在0.01～20μg/ml范围内线性关系良好，r2=0.9992；回收率为75.90%，RSD=2.33%（n=18）。结论：该方法操作简便、结果准确，可以用于清洁验证残留物阿哌沙班的定量分析。
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新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤治疗中的应用
抗凝治疗是房颤病人卒中预防的关键.华法林是预防卒中的经典抗凝药,推荐用于有卒中或短暂性脑缺血史的高危房颤病人.由于其起效慢、治疗剂量范围窄、药物食物相互作用多、需常规监测凝血和调整剂量,限制了其在临床的广泛应用.因此,新型口服抗凝药(new oral anticoagulants,NOACs)达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班凭借其剂量固定、无需常规监测凝血、药物食物相互作用少、颅内出血并发症少等优势脱颖而出,引起广泛重视.本文拟从药理学、临床研究及临床应用现状等角度阐述上述NOACs对非瓣膜性房颤的价值及意义.
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达比加群酯与利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于非瓣膜病房颤患者预防卒中的有效性和安全性比较
目的 根据临床相关研究文献,以华法林为共同对照组,间接比较达比加群酯与利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于非瓣膜病房颤(NVAF)患者预防卒中的有效性与安全性差异.方法 直接选用新型口服抗凝药(NOACs)与华法林比较的4项Ⅲ期临床试验研究,提取每项试验中卒中或体循环栓塞、主要出血等有效性和安全性终点事件的发生率,用Bucher法对4种NOACs的有效性和安全性进行间接比较.结果 与达比加群酯(110 mg,bid)组相比,利伐沙班组卒中或体循环栓塞事件发生率无显著差异,主要出血事件发生率升高(HR 1.30,95％CI 1.06～1.60);达比加群酯(110 mg,bid)组卒中或体循环栓塞事件和主要出血事件发生率与阿哌沙班组和高剂量依度沙班组相当,但低剂量依度沙班组主要出血事件风险更低(HR 0.59,95％CI 0.48～0.72).与达比加群酯(150 mg,bid)组相比,利伐沙班组卒中或体循环栓塞事件发生率较高(HR 1.33,95％CI 1.02～1.75),阿哌沙班组主要出血事件发生率较低(HR 0.74,95％CI 0.61～0.91),低剂量依度沙班组卒中或体循环栓塞发生率较高(HR 1.71,95％CI 1.30 ～ 2.25),主要出血发生率较低(HR 0.51,95％CI 0.41～0.62);高剂量依度沙班组卒中或体循环栓塞事件和主要出血事件发生率和达比加群酯(150 mg,bid)组相当.结论 在有效性方面,达比加群酯(150 mg,bid)优,阿哌沙班与之相当.在安全性方面,低剂量依度沙班优,阿哌沙班和达比加群酯(110 mg,bid)次之,利伐沙班出血风险高.
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口服凝血因子Xa直接抑制剂阿哌沙班的临床药理学
阿哌沙班是一种新型口服凝血因子Xa选择性、直接抑制剂,2013年初中国批准了阿哌沙班2.5 mg每日两次的方案用于成人髋或膝关节置换术患者术后静脉血栓栓塞症预防.本文综述新药阿哌沙班的药效学、药动学及临床应用特性,以供临床应用参考.
