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阿哌沙班中基因毒性杂质的LC-MS法测定
建立了液相色谱-质谱法测定阿哌沙班中的基因毒性杂质3-吗啉基-1-[4-(5-氯戊酰胺基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(2).采用Waters Xterra RP 18色谱柱,以0.01 mol/L乙酸铵缓冲液∶乙腈为流动相,梯度洗脱.质谱采用电喷雾离子源(ESI),正离子模式,选择离子监测(SIM)模式,监测离子为m/z 392.2.2在10～100 ng/ml浓度范围内线性关系良好,平均回收率为101.5％,RSD为1.7％.低检测限和低定量限为2.015和5.038 ng/ml.
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阿哌沙班的合成改进
对硝基苯胺与δ-戊内酯进行酰胺化、环化、双氯取代和消除反应得到3-(吗啉-4-基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮,与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯经1,3-偶极环加成反应、消除、还原、酰胺化、环化反应得到阿哌沙班,总收率为47.8％(以对硝基苯胺计),纯度为99.9％.
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抗凝血药阿哌沙班的合成
2-哌啶酮经双氯取代和缩合-消除反应得3-吗啉-4-基-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮,与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮进行亲核取代反应得5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2-吡啶酮,继而经1,3偶极环加成、氨解得抗凝血药阿哌沙班,总收率30.2％(以2-哌啶酮计),纯度99.8％.工艺稳定,反应条件温和,操作简便,适宜工业生产.
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阿哌沙班的合成
对硝基苯胺经酰胺化、环化、双氯取代、消除反应得关键中间体3-(吗啉-4-基)-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(5);同时,对甲氧基苯胺经重氮化后,与2-氯乙酰乙酸乙酯通过Japp-Klingemann反应,得到中间体2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯(6).中间体5与6进行[1+3]偶极环加成反应、脱吗啉、还原、酰胺化、环化、氨解反应得到Xa因子直接抑制剂阿哌沙班.反应总收率为25％(以对硝基苯胺计),纯度为99％.优化后的工艺与文献报道的工艺相比,反应条件温和,操作步骤简便,更适宜工业生产.
关键词： 阿哌沙班 抗血栓 X a因子直接抑制剂 合成 -
阿哌沙班在心房颤动患者卒中预防中的应用
心房颤动(atrial fibrillation,AF)是卒中的独立危险因素.AF患者的卒中转归较差,致死率和致残率也较高.对于卒中风险较高的AF患者,需要应用抗凝药.阿哌沙班是近年来新出现的一种口服直接Xa因子抑制药.与华法林等传统抗凝药相比,阿哌沙班在预防AF患者卒中和全身性栓塞方面展现出一定的优势.
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新型口服抗凝剂在慢性肾脏病中应用的研究进展
与传统口服抗凝剂（如华法林）不同，新型口服抗凝剂（如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）选择性更高、无需监测、剂量固定且起效快。尽管两类药物在预防血栓栓塞及降低卒中风险上无明显差异，但新型口服抗凝剂的颅内出血和非颅内大出血事件发生率更低。作者综述非维生素K依赖的新型口服抗凝剂在慢性肾脏病患者中应用的新研究进展。
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阿哌沙班衍生物的合成及Xa因子抑制活性
在阿哌沙班的结构基础上,保持其P1部分不变,对其P4部分进行结构改造,用一系列芳香酰胺基团代替2-氮己酮,合成了一系列未见报道的吡唑并吡啶酮类化合物.所合成化合物结构均经IR,1H NMR和MS确证,并对这些化合物的Xa因子抑制活性进行了测定,结果表明所有化合物均表现出一定的Xa因子抑制活性,但活性均低于阳性药阿哌沙班.
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阿哌沙班类似物SU-142口服给药4周对Beagle犬的亚慢性毒性研究
目的 研究阿哌沙班的新型结构类似物SU-142重复口服给药4周对Beagle犬产生的毒性反应.方法 40条健康 Beagle犬按体质量随机分为溶媒对照组、SU-142低剂量组、SU-142中剂量组和SU-142高剂量组,每组10条,♀♂各半.低、中、高剂量组给药剂量分别为50, 150, 300 mg·kg-1,溶媒对照组给予0.5％ CMC-Na,给药体积均为5 mL·kg-1.每天给药1次,共给药4周,恢复2周,期间对各项毒理学指标进行检测,并分别于首次和末次给药后1,2, 4,8h对血凝指标进行监测.结果 中剂量组1条犬首次给药后开始出现呕吐症状,至第7天恢复,未见其他异常反应.由于该症状比较轻微,且发生率低,认为是动物的个体差异导致的偶发性反应.其他动物的一般体征均未见明显异常.血凝学检测结果显示,SU-142处理组的凝血酶原时间(PT)和凝血酶时间(TT)自首次给药后1 h开始上升,给药期间显著高于溶媒对照组,至末次给药后4 h达峰,至此,高剂量组PT和TT均为溶媒对照组的约2倍,呈现明显的量效和时效关系.活化部分凝血活酶时间(APTT)给药后,均呈现剂量依赖性升高,但时效关系不明显.停药2周后,PT、TT和APTT基本恢复至基础水平.其他心电图、血液学、血液生化和病理组织学等指标均未见明显的与SU-142处理相关的改变.结论 SU-142口服给药4周对Beagle犬的主要毒性靶标为凝血系统,为SU-142药效作用的延伸和放大所致,作用可逆.本研究未发现供试品作用机制以外的脱靶毒效应.
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阿哌沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析
目的 评估中国非瓣膜性房颤患者使用阿哌沙班或华法林预防卒中的成本效果.方法 基于全球性临床试验ARISTOTLE的研究数据及中国目前医疗成本,建立1年期决策树及长期外推Markov模型的方法,通过计算新型口服抗凝药物阿哌沙班(5 mg bid)及华法林(INR控制在2.0～3.0)的质量调整生命年(quality-adjusted life-years QALYs)及治疗成本,对阿哌沙班用于中国房颤患者卒中预防的成本效果进行了分析和研究.结果 阿哌沙班和华法林的总成本分别为271 826元和40 126元,阿哌沙班组患者可获得的QALYs为6.256,华法林组患者的QALYs为5.614.阿哌沙班较华法林的增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)为360 903元/QALY.ICER＞3倍中国人均GDP,但＜3倍部分城市人均GDP.敏感度分析显示该成本效果分析结果稳定可靠.结论 在中国目前整体经济形势下,与华法林相比,将阿哌沙班预防非瓣膜性房颤患者卒中预防不具备成本效果优势.目前仅在中国经济发达的某些城市,可推荐阿哌沙班替代华法林成为房颤卒中治疗药物.
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新型口服抗凝药用药顺应性差异的meta分析与系统评价
目的:比较口服抗凝药之间用药顺应性的差异,分析导致用药顺应性的差异因素.方法:设立关键词检索Pubmed、Enbase、中国知网和万方数据库,根据纳入和排除标准对文献进行筛选,采用《MINORS评价条目》进行质量评价,利用Review Manager5.3软件评估OACs之间的用药顺应性差异.结果:总共纳入27项研究,均为真实世界研究或者回顾性研究.采用PDC≥80%作为指标,比较发现利伐沙班优于达比加群酯(P=0.07),达比加群酯与阿哌沙班相当(P=0.24),而华法林较达比加群差(P=0.07);而在平均服药覆盖率(mean PDC)方面,利伐沙班和达比加群相当,优于阿哌沙班;在药物持有率(Medication Possession Ratio,MPR)方面,利伐沙班和阿哌沙班相当,均优于达比加群酯;在坚持服药率方面,利伐沙班、阿哌沙班、华法林和达比加群酯之间均无显著性差异.结论:真实世界研究的meta分析结果显示,利伐沙班的用药顺应性较佳,其次是达比加群和阿哌沙班.
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阿哌沙班预防椎体成型术围手术期下肢静脉血栓的疗效分析
目的 探讨新型抗凝药Xa因子抑制剂阿哌沙班在椎体成型术围手术期下肢静脉血栓形成的临床疗效.方法 选择本院2016年1月-2017年6月收治的需行椎体成型术患者80例为研究对象.随机分为2组:治疗组(阿哌沙班组)及对照组(低分子肝素组),疗程均为14d.监测指标包括:围手术期1个月内下肢静脉血栓发生率、实验室检查指标(PT、APTT、D-D、CR、BUN)、出血发生率.结果 治疗组(阿哌沙班组)术后深静脉血栓的发生率为7.5%,对照组(低分子肝素组)发生率为10%,两组对比无明显差异(P>0.05);两组的PT、APTT、D-D对照均无差异(P>0.05);治疗组的术后第1d及术后14d肾功能均无差异(P>0.05),对照组术后14d肾功能显著升高,并显著高于治疗组(P<0.05);治疗组出血例数比例为7.5%,对照组为37.5%,比较差异具有统计学意义(P<0.05).结论 阿哌沙班能有效预防椎体成型术围手术期下肢静脉血栓的发生,不影响凝血功能,出血风险低、对肾功能影响小,值得在临床上应用.
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两种抗凝药物对股骨粗隆骨折术后血液流变学的影响
[目的]探讨阿哌沙班和依诺肝素对老年股骨粗隆间骨折PFNA内固定术后血液流变学的影响.[方法]前瞻性收集暨南大学附属江门中医院行闭合复位PFNA内固定治疗的老年股骨粗隆间骨折患者68例,随机分为阿哌沙班组和伊诺肝素组,每组34例.所有患者均在腰硬联合麻醉下进行手术,记录所有患者术中及术后第1、2d的输液量、出血量及尿量,术前和术后第1周两组患者的血液流变学指标.[结果]阿哌沙班组术后第1周的血浆黏度、红细胞比容、红细胞变形指数、血浆纤维蛋白原水平与术前相比差异无统计学意义(P＞0.05),伊诺肝素组在术后第1周的血浆黏度、红细胞变形指数、血浆纤维蛋白原水平均显著高于伊诺肝素组术前水平和阿哌沙班组术后水平,差异有统计学意义(P＜0.05).[结论]对于老年股骨粗隆间骨折行闭合复位PFNA内固定术的患者,阿哌沙班较依诺肝素更有利于血液流变学指标的改善,可作为减少术后血栓性并发症的有效措施之一.
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阿哌沙班的合成
目的：合成阿哌沙班。方法以对甲氧基苯胺为原料经胺基取代、环加成、催化以及胺化得到产品阿哌沙班。结果用廉价原料合成了阿哌沙班，总收率10%。结论该工艺适合工业化生产。
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血栓弹力图辅助评估膝关节置换术后抗凝药物疗效比较
目的 通过血栓弹力图(TEG)比较阿哌沙班和低分子肝素两种膝关节置换术(TKA)后预防血栓的药物效果.方法 选取114例行单膝关节置换手术患者,分为阿哌沙班治疗组和低分子肝素治疗组(各57例),随机双盲分组,通过术前、术后24h、术后3d、术后7d,4个时间点TEG的检测,对比其术后TEG的凝血反应时间(R)、血细胞凝集块形成时间(k)、血细胞凝集块形成速率(α)、大振幅(MA)、裂解指数(Ly30)、凝血指数(CI)值,分析两组药物对于TKA术后凝血功能的影响.结果 阿哌沙班组的R值、K值和α角在术后3个时间点均高于低分子肝素组,且R值(术后24 h P=0.032,术后3 dP=0.019,术后7d P=0.013)、K值(术后24 h P=O.017,术后3dP=0.028,术后7 dP=0.036)两者差异有统计学意义.两组MA值术后24h、3、7d时均较术前减少,差异无统计学意义.两组术后24h、3 d LY30较术前减少,术后7d较术前增加,差异无统计学意义.两组CI值在术后3个时间点检测均在正常范围,术后24h、3d差异无统计学意义,术后7d阿哌沙班组高于低分子肝素组,差异有统计学意义(P =0.014).结论 阿哌沙班和低分子肝素在TKA术后的血栓预防均安全有效,阿哌沙班抗凝效果更强.
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新型抗凝血药物能全面代替华法林吗?
查阅国内外关于新型抗凝血药物、华法林在预防和治疗血栓方面的新文献,结果表明新型抗凝血药物对于中重度肝肾功能损伤的患者需要禁用、或者需要调整剂量、没有拮抗药、没有方便的监测血药浓度的手段,从而限制其使用;华法林在以下几类患者的治疗中有优势:①更换机械瓣膜;②肌酐清除率＜25 ml·min-1;③瓣膜病变;④体质量大于120kg或者小于60kg;⑤肝炎活动期.因此,新型抗凝血药物不能全面代替华法林.
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新型口服抗凝药在伴有慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者中抗凝的研究进展
心房颤动是常见的心律失常疾病,持续48 h即可形成血栓,血栓脱落可导致动脉栓塞,其中90％是缺血性脑卒中,而慢性肾脏疾病可进一步增加房颤患者的卒中和出血风险.因此,在伴有慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者中的抗凝尤为重要.华法林用于肾功能不全的房颤患者虽可减少血栓栓塞的发生率,但是随着肾功能的恶化,华法林可增加出血的风险,且维持国际标准化比值(INR)在目标范围的时间非常困难.与华法林相比,新型口服抗凝药物能显著地降低卒中、颅内出血和死亡风险.然而新型口服抗凝药物在轻度、中度、重度,甚至血液透析房颤患者的应用仍存在争议.
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阿哌沙班预防腰椎弓根螺钉置入术后下肢静脉血栓的疗效分析
目的 探讨新型抗凝药Xa因子抑制剂阿哌沙班在腰椎弓根螺钉置入术后下肢静脉血栓形成的临床疗效.方法 选择本院2015年1月-2016年12月收治的需行腰椎弓根螺钉置入术患者60例为研究对象.随机分为2组:治疗组(阿哌沙班组)及对照组(低分子肝素组),疗程均为14 d.监测指标包括:术后2周下肢静脉血栓发生率、实验室检查指标(PT、APTT、D-D、CR、BUN)、出血风险(术后引流量、出血发生率)、住院时间等.结果 治疗组(阿哌沙班组)术后深静脉血栓的发生率为6.7%,对照组(低分子肝素组)发生率为10%,两组对比无显著性差异(P>0.05);两组的PT、APTT、D-D对照均无显著性差异(P>0.05);治疗组的术后第1天及术后14天肾功能均无差异(P>0.05),对照组术后14天肾功能显著升高,并显著高于治疗组(P<0.05);治疗组出血例数比例为6.7%,对照组为23.3%,引流量对照组显著高于治疗组(P<0.05).治疗组住院平均天数10.66±2.78天,住院平均天数15.97±3.19,治疗组明显低于对照组(P<0.05).结论 阿哌沙班能有效预防腰椎弓根螺钉置入术后下肢静脉血栓的发生,不影响凝血功能,出血风险低、对肾功能影响小并能减少住院天数,值得在腰椎弓根钉置入术后中使用预防下肢静脉血栓.
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阿哌沙班与依诺肝素预防老年糖尿病患者髋关节置换术后深静脉血栓形成的对比研究
目的 观察对比阿哌沙班与依诺肝素预防老年糖尿病患者髋关节置换术后深静脉血栓形成临床效果.方法 2010年5月～2012年10月在我院行全髋置换患者115例,年龄65 ～ 86岁,经内科诊断合并糖尿病.完全随机分为A组(阿哌沙班组,n =58)和B组(依诺肝素组,n=57).A组:手术切口缝合后12h使用阿哌沙班,剂量为2.5mg,口服,每日2次.B组:手术前12h及手术后每天使用依诺肝素,剂量为40 mg,皮下注射.两组疗程35 d.术前与术后行双下肢静脉深静脉造影,记录深静脉血栓和出血发生率,检测术前,术后1d、7d、30 d、60 d空腹血糖数值.结果 A组深静脉血栓形成总发病率(5.2％)较B组(17.5％)明显减少,差异有统计学意义(P＜0.05).两组出血情况差异无统计学意义(P＞0.05),两组各时间点空腹血糖差异无统计学意义(P＞0.05).结论 阿哌沙班在老年合并糖尿病患者全髋置换术后预防深静脉血栓形成较依诺肝素效果更佳,血糖影响小,出血无明显增加.
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心房颤动的抗凝药物研究进展
阐述近年来心房颤动抗凝药物的研究进展.2010年ESC房颤治疗指南强调了抗凝治疗的重要性.华法林因为其出血风险高,治疗窗狭窄和需要常规检测凝血酶原时间国际标准化比值(INR),所以使用时存在许多局限性.正在进行房颤抗凝治疗临床评价的新型抗凝药包括达比加群酯、AZD0837、利伐沙班、阿哌沙班等对房颤患者卒中和全身性血栓栓塞的预防效果不劣于华法林,并且使用更简便、安全,展现了良好的发展前景.
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综合性医院住院药房新型口服抗凝药应用调查
新型口服抗凝药物具有起效迅速,效果稳定,个体差异小,与食物相互作用少,无需定期测定国际标准化比值的优点,近年来在临床抗凝治疗中应用日益频繁.本文调查分析我院住院药房新型口服抗凝药物阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯使用情况,归纳总结科室使用分布和不同抗凝指征应用情况,旨在为新型口服抗凝药物合理应用提供参考,改善住院患者药物治疗水平.
