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泊沙康唑对免疫抑制药药代动力学影响的评价
目的 系统评价泊沙康唑对免疫抑制药药代动力学的影响.方法 检索PubMed,EmBase,Cochrane Librau,Clinicahrials.gov,中国知网,万方和中国生物医学文献数据库,纳入比较免疫抑制药联用泊沙康唑前后药代动力学变化的随机对照试验和观察性研究,必要时用RevMan 5.3软件对免疫抑制药药代动力学指标进行Meta分析.结果 纳入7篇研究,共258例患者.其中,环孢素2篇共45例患者,他克莫司3篇共62例患者,西罗莫司4篇共151例患者.研究总体质量较差.泊沙康唑与环孢素合用后,环孢素的血药浓度/剂量(C/D)、AUC、Cmax、t1/2分别是合用前的1.38,1.33,1.05,1.21倍;泊沙康唑与他克莫司合用后,他克莫司C/D,AUC,Cmax,t1/2分别是合用前的3.29,4.23,2.14,1.24倍;泊沙康唑与西罗莫司合用后,西罗莫司C/D,AUC,Cmax,t1/2分别是合用前的2.71,8.34,6.37,1.52倍.结论 泊沙康唑影响环孢素、他克莫司、西罗莫司的药代动力学参数,为保持有效并安全的血药浓度,合用时,需根据血药浓度减少免疫抑制药的日剂量.
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细胞色素P450 3A5*3基因多态性与环孢素所致肝损伤相关性的评价
目的 系统评价细胞色素P450 3A5*3(CYP3A5*3)基因多态性与环孢素所致的肝损伤的相关性.方法 系统检索 PubMed、 MedLine、 EMbase、Cochrane图书馆、维普数据库、中国知网和万方数据库,查找CYP3A5*3基因多态性与环孢素致患者肝损伤相关性的研究,检索时间自各数据库建库至2016年3月.试验组为环孢素致肝损伤患者,对照组为无肝损伤患者或其他原因致肝损伤患者.用RevMan 5.2.0软件进行Meta分析.结果 共纳入病例对照研究3篇(包括英文1 篇和中文2 篇),患者807 名.患者的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律.试验组和对照组CYP3A5*3AA型的分布率分别为21.70%( 87 例／401 例)和 22.36%( 91 例／407 例),差异有统计学意义(P＜0.01).试验组和对照组中携带等位基因A的分布率分别为21.20%和32.89%,携带等位基因G的分布率分别为78.80%和67.11%,差异均无统计学意义(均P＞0.05).结论 CYP3A5*3基因多态性与环孢素致患者肝损伤相关,其中携带CYP3A5*3AA基因型的患者服用环孢素所致肝损伤的发生率较低,而此发生率与等位基因A和G的分布无关.
关键词： 环孢素 基因多态性 细胞色素P450 3A5*3 系统评价 -
环孢素在肾病综合征患者中的用药状况分析
目的 分析环孢素在我院肾病综合征患者中的用药情况及特点.方法 收集2014年北京大学第一医院全年使用环孢素治疗肾病综合征的住院患者病例,提取患者的基本情况、治疗药物监测情况、合并用药情况、疗效及药物不良反应信息,用SPSS 22.0软件进行统计分析.结果 共纳入68例患者,住院次数为76次,进行环孢素谷浓度测定132例次.患者肾病综合征治疗的有效率为36.84％,环孢素药物不良反应发生率为4.41％.环孢素谷浓度在50 ～ 100ng·mL-1时,有效率高.47.06％的患者住院期间合并使用地尔硫革治疗.合用地尔硫革的患者与不合用患者的平均谷浓度、达到50～100 rng·mL-1谷浓度范围所需时间、环孢素平均剂量及有效率比较,差异均无统计学意义(均P＞0.05).结论 本院肾病综合征患者环孢素的使用基本合理,但在治疗药物监测方面还存在一些不足.
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再生障碍性贫血患儿环孢素血药浓度影响因素分析
目的 分析服用环孢素(CsA)治疗的再生障碍性贫血(AA)患儿血药浓度的影响因素.方法 回顾性收集服用CsA治疗的再生障碍性贫血患儿198例,分析患儿的年龄、性别、体质量、日服药剂量、血常规、血生化检查与合并用药等对CsA血药浓度监测结果的影响.结果 年龄和日服药剂量对CsA血药浓度的影响,差异均有统计学意义(均P＜0.05),而性别、合用司坦唑醇、血常规和肝肾功指标对CsA血药浓度的影响,差异均无统计学意义(均P＞0.05).结论 年龄和给药剂量均能影响CsA血药浓度,因此AA患儿使用CsA时应严格控制剂量,以避免发生药物不良反应.CsA的血药浓度与疗效之间存在个体差异,临床应用时,应根据患者的CsA血药浓度、AA控制情况及年龄进行合理的个体化给药.
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MDR1C1236T基因多态性对环孢素药代动力学影响的系统评价
目的 系统评价MDR1C1236T基因多态性与环孢素(免疫抑制剂)药代动力学的相关性.方法 计算机检索相关数据库,收集MDR1C1236T基因多态性与环孢素药代动力学的相关性研究.用Revman 5.0软件对符合纳入标准的研究进行荟萃分析.结果 共纳入7篇回顾性研究(n=605).分析显示,CC基因型患者给药后2 h,剂量调整浓度明显低于其他基因型;但仅与TT基因型组有统计学差异(P＜0.05),剂量调整谷浓度及平均日剂量与其他基因型问均无统计学差异.结论 MDRI C1236T基因多态性对环孢素给药后2 h剂量调整浓度有一定影响.
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超高效液相色谱-质谱法测定小鼠眼角膜中环孢素的含量
目的 建立超高效液相色谱-质谱法测定小鼠角膜中环孢素的含量.方法 流动相:甲醇-水(90∶10),色谱柱:Hypersill C18柱(100 mm×2.1 mm, 1.9 μm),内标物:环孢素A.电离方式为ESI 正离子模式,用多反应监测模式,环孢素:m/z 1224.9 [ M +Na]+.结果 角膜匀浆液中环孢素的线性范围为10～200 ng· mL-1(R＝0.9986),低检测质量浓度为3.3 ng· mL-1.鼠角膜中环孢素的平均提取回收率为80%(n＝6),RSD<12%.日内精密度RSD均小于10.12%,日间精密度RSD均小于11.75%.结论 本方法灵敏度高、专属性强及重复性好,可快速准确地测定小鼠角膜中环孢素的质量浓度.
关键词： 环孢素 超高效液相色谱-质谱法 角膜 -
再生障碍性贫血患者体内环孢素的群体药代动力学研究
目的 建立再生障碍性贫血(再障)儿童和成人患者服用环孢素的群体药代动力学(PPK)模型,比较两个模型之间的差异.方法 回顾性收集口服环孢素的141例儿童和93例成人再障患者的血药浓度数据及临床资料共932份.用非线性混合效应模型(NONMEM)法分别建立儿童和成人患者PPK模型,并考察人口学信息、血常规、血生化和联合用药等固定效应对药代动力学参数的影响.终模型采用Bootstrap法进行内部验证.结果 儿童患者终模型公式为CL/F=73.5(TAMT/135)0.65(AST/24)-0.3 (CREA/40)-0 24(0.09)TB1L/10,V/F=6870(TAMT/135)0.89.成人患者终模型公式为CL/F=48.9(TAMT/193)0.49,V/F=2790(TAMT/193)-0.71.Bootstrap法对模型内部验证结果显示模型稳定可靠.结论 用NONMEM法建立了再障患者应用环孢素的PPK模型.
关键词： 环孢素 再生障碍性贫血 群体药代动力学 非线性混合效应模型法 -
环孢素在天疱疮患者中的群体药代动力学研究
目的 建立中国天疱疮患者应用环孢素(CsA)的群体药代动力学(PPK)模型.方法 回顾性收集47例天疱疮患者的98个CsA常规血药浓度监测数据.所有患者均采用口服给药途径.用非线性混合效应模型建立PPK模型,并考察年龄、体重、性别、总胆红素、血细胞比容、体表面积、诊断类型、白细胞、血小板计数、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、白蛋白、直接胆红素和肌酸酐清除率等协变量对CsA药代动力学参数的影响.结果 性别和白蛋白是对CsA清除率影响较为显著的因素.GOF图和Bootstrap结果显示,模型稳定可靠.结论 成功建立我院天疱疮患者口服CsA的PPK模型,该模型可为临床合理使用CsA提供参考依据.
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环孢素与伏立康唑联合应用引起的高血钾症
在2例恶性血液病合并真菌感染患者的治疗中发现,环孢素与伏立康唑联用导致环孢素血药浓度升高,引起高血钾症.在治疗过程中应减少环孢素给药剂量并监测其血药浓度,根据监测结果及时调整剂量.
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氟西汀和圣约翰草提取物对环孢素体外经CYP3A4代谢的影响
目的:体外考察抗抑郁药氟西汀、去甲氟西汀和圣约翰草提取物对免疫抑制剂环孢素在细胞色素P450酶介导的代谢的影响,为临床器官移植术后合理选择抗抑郁药提供参考.方法:建立以重组人CYP3A4代谢酶的体外反应体系,将氟西汀、去甲氟西汀和圣约翰草提取物分别与环孢素共孵育,用高效液相色谱-紫外检测器(HPLC-UV)法测定孵育液中环孢素浓度.结果:系列浓度的氟西汀、去甲氟西汀和圣约翰草提取物与2 nmol·mL-1环孢素共孵育后,计算求得IC50.值分别为609,205和224 μmol·L-1,K;值分别为71.45,61.15和80.13 μmol·L-1;阳性对照药红霉素能显著抑制环孢素的体外代谢,其IC50=120 μmol·L-1,Ki值为47.32 μmol·L-1.结论:氟西汀体外对CYP3A4有轻微的抑制作用,其体内代谢物去甲氟西汀能显著抑制环孢素的代谢,可为氟西汀和环孢素是否产生临床意义的相互作用提供参考;圣约翰草提取物体外亦能显著抑制环孢素经CYP3A4的代谢.
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免疫抑制剂研究进展
免疫抑制剂环孢素在临床上应用已超过16年，但其 使用 仍有一定的局限性。近年来，可用于免疫抑制剂的新药数量成倍增长，如霉酚酸酯、他克莫 司、西罗莫司、达克力莫和巴期力莫等。结合治疗药物浓度监测，本文就免疫抑制药物的研 究进展作一综述。
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低剂量环孢素治疗重度难治性溃疡性结肠炎
目的:通过病例分析探讨环孢素在治疗重度溃疡性结肠炎激素治疗无效病例中的作用、用药方法以及血药浓度监测对临床治疗及药物不良反应发生危险的意义.方法:对3例确诊为重度溃疡性结肠炎并应用环孢素治疗病例的临床资料、环孢素用药方案及其血药浓度监测结果进行分析,结合文献复习,总结用药经验、临床疗效、血药浓度意义.结果:3例重度溃疡性结肠炎患者在激素治疗失败后应用低剂量环孢素治疗,用药期间血药浓度检测在有效安全范围内,平均1周后临床表现均获得改善,但组织学变化不一,未见严重不良反应.结论:环孢素对激素治疗无效的重度溃疡性结肠炎患者治疗有效,低剂量有助于在保证效果的情况下减少严重不良反应发生.血药浓度监测对临床用药有指导意义.
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HPLC法测定环孢素眼用乳剂的含量
目的:建立高效液相色谱法测定环孢素眼用乳剂含量的方法.方法:采用C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-水-磷酸(740:260:0.25),流速1.0 mL·min-1,检测波长210 nm,柱温70℃.结果:环孢素在100～300 mg·L-1浓度范围内,浓度与峰面积呈良好的线性关系,r=0.999 9;方法平均回收率为98.93%(RSD为0.86%);重复性(RSD为0.11%)及溶液稳定性(RSD为0.14%)均良好.结论:此方法简单快速,结果准确可信,可用于环孢素眼用乳剂含量的测定.
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环孢素与其3种代谢物的浓度相关性和生物转化的分析
目的:测定患者服用环孢素后全血中环孢素及其代谢物浓度,分析环孢素与其3种代谢物的浓度之间的关系,研究环孢素体内代谢规律.方法:30例肾移植患者口服环孢素后12h采用液相色谱-质谱联用仪测定环孢素与其3种代谢物的全血浓度,采用线性回归法计算环孢素与其3种代谢物的浓度相关系数,评价相关性.结果:环孢素与去甲环孢素、羟化环孢素及二羟化环孢素的相关性逐步递增,相关系数分别为0.515 1,0.788 7,0.808 4.羟化环孢素浓度与二羟化环孢素浓度具有较强的相关性,相关系数为0.865 1.结论:测定环孢素及其3种代谢产物不仅是延长移植器官在体生存期,避免肝肾性综合体征反应的-种有效的方法,而且对于个体化用药具有重要意义.
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肾移植患者的CYP3A4基因型与体内环孢素浓度相关性评价
目的:评价肾移植患者的CYP3A4基因型与体内环孢素浓度相关性.方法:采用特异性荧光偏振免疫法,测定肾移植患者677例(7个民族)次术后不同时间点的体内全血环孢素浓度,利用CYP3A4芯片检测387例患者的CYP3A4酶的基因型,分组(移植术后时间0～1,1～2,2～3,3～4,4～5,5年以上)计算每次用药剂量及血药浓度均值和标准差.结果:12例(汉族)的CYP3A4基因型为突变型,突变率为3.1%.其中8例突变型患者(基因位点13989A→G*4,15820C→15820 G*5)的每公斤体重用药剂量显著高于野生型的患者(P＜0.05);4例基因位点-444T→G*1C和21973C→21973T*11发生改变的突变型患者用药剂量与野生型患者的用药剂量无显著差异.结论:CYP3A4基因位点突变13989A→G*4,15820C→15820 G*5的肾移植患者服用环孢素的剂量应加大.
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尿中肾损伤分子1水平升高对大鼠早期肾损伤的预测作用
目的 评价尿中肾损伤分子1( KIM-1)对大鼠早期肾损伤的预测作用.方法 制备顺铂、庆大霉素和环孢素诱导的大鼠肾损伤模型.顺铂模型大鼠于单次ip给药后第3,5,6和7天,庆大霉素模型于首次ip给药后第3,7,10和13天,环孢素模型于首次ig给药后第8,15,36和53天通过腹主动脉取血,分离血清.各组大鼠于处死前24h收集尿液.用自动生化仪检测血清肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)及尿肌酐(UCr)水平,采用ELISA法检测尿KIM-1水平,HE染色进行肾脏组织病理学检查.结果 与正常对照组相比,顺铂模型大鼠单次给药后第3天肾组织病理改变不明显,而尿KIM-1升高了4.7倍,SCr和BUN升高了0.3和0.7倍；第5和6天,KIM -1升高了10.0和8.7倍,SCr升高了1.9和3.3倍,BUN升高了3.0和5.1倍,第5天肾组织出现明显的病理改变；第7天,KIM-1水平升高了16.5倍,SCr和BUN水平略降,为正常对照组的1.2和3.0倍.庆大霉素模型大鼠,与正常对照组比较,于首次给药后第7天,SCr和BUN水平和肾组织未见明显改变,KIM-1水平升高了2.6倍；第10和13天,SCr水平升高了1.7和1.6倍,BUN升高了2.0和1.9倍,KIM-1升高了12.5和33.9倍,第10天肾组织出现明显的病理改变.环孢素模型大鼠,与正常对照组比较,在第8天,SCr和BUN水平和肾组织未见异常,KIM-1升高了正常对照组的0.6倍；第15,36和53天,KIM-1分别升高了1.7,4.3和9.3倍,SCr分别为1.0,1.0和1.2倍,BUN分别升高了0.4,0.6和1.2倍,肾组织在第53天时出现明显的病理改变.顺铂模型组SCr,BUN和KIM-1的受试者操作特性曲线的曲线下面积(AUC)分别为0.934,0.953和0.979,庆大霉素模型组SCr,BUN和KIM-1的AUC分别为0.877,0.713 和0.932,环孢素模型组SCr,BUN和KIM-1的AUC分别为0.668,0.766和0.976.结论 在顺铂、庆大霉素和环孢素诱导的肾损伤模型中,尿KIM-1可用于早期肾损伤的预测.
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环孢素浓度异常升高致高尿酸血症1例
病例:患者,女,79岁,主诉因"反复眼睑下垂18月,再发左眼睑下垂伴全身乏力、咀嚼困难和呼吸困难",于2010年8月7日入院,诊断为:重症肌无力Ⅳ型,既往有高血压病3级、高血脂、肺气肿、肝囊肿、甲状腺肿病史.
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辛伐他汀合用环孢素引起横纹肌溶解1例分析
1 病例资料患者,女,75岁,3年前诊断为"重型再障",应用环孢素、司坦唑醇、免疫球蛋白等药物治疗.近日,因"脑供血不足,高血压病,冠心病"入院,入院查体:总胆固醇7.32mmol/L,低密度脂蛋白6.76mmol/L,载脂蛋白AI0.94g/L,载脂蛋白B1.77g/L.ALT(谷丙转氨酶)27.9U/L,AST(谷草转氨酶)34.5U/L,GGT(谷氨酰转移酶)47.3U/L.给以辛伐他汀片20mg,每日一次口服.
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CYP3A基因多态性与心脏移植术后环孢素肾毒性的相关性
目的：探讨心脏移植受者CYP3A基因多态性与环孢素（CsA）所致肾毒性易感性的关系。方法：应用飞行时间质谱技术分析66例CsA免疫抑制治疗发生肾毒性（20例）和未发生肾毒性（46例）心脏移植术后患者的CYP3A基因多态性，并通过统计学分析CYP3A各单核苷酸多态性（SNP）位点基因型与CsA所致肾毒性之间的关系。结果：筛选出8个标签位点的等位基因在肾毒性和非肾毒性组间的分布差异均无统计学意义。经非条件性二元Logistic回归分析，在AIC定义的共显性和显性遗传模型下，未发现CYP3A基因8个SNP位点与CsA肾毒性的发生有显著性关联。结论：本研究显示心脏移植受者本次调查的CYP3A基因位点与CsA所致肾毒性无显著性关联。
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PXR基因多态性与心脏移植术后稳定期环孢素血药浓度的相关性
目的：探讨心脏移植患者术后口服免疫抑制剂环孢素的血药浓度与PXR基因多态性的相关性。方法：应用飞行时间质谱技术对59例心脏移植术后稳定期患者的PXR基因型进行检测，全自动化学免疫分析仪测定环孢素的血药浓度，并通过统计学分析PXR各单核苷酸多态性（SNP）位点基因型对环孢素血药浓度的影响。结果：PXR基因筛选出的8个Tag SNP位点次要等位基因频率（MAF）与NCBI的dbSNP数据库中中国人的数据相近。对于59名稳定期心脏移植患者PXR基因8个Tag SNP中，仅携带PXR rs1523127（C 24381 A）位点AA型基因的患者血药浓度及校正血药浓度明显低于CA型，CA型又低于CC型患者，差异均具有统计学意义（P<0.05）。其他7个Tag SNP rs3814056T>G、rs7643645A>G、rs11917714C>T、rs2276705C>A、rs2472681T>C、rs2472682C>A、rs4440154C>T各基因型组间环孢素血药浓度的差异均无统计学意义。结论：PXR rs1523127（C 24381 A）基因型与心脏移植稳定期患者环孢素血药浓度显著相关，提示该SNP可能会在环孢素个体化用药中发挥重要作用。
