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伏立康唑对免疫抑制剂药代动力学影响的系统评价
目的:评价伏立康唑对免疫抑制剂药代动力学的影响,以指导临床对伏立康唑和免疫抑制剂的合理使用.方法:系统检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、中国知网、万方和中国生物医学文献数据库,纳入比较单用免疫抑制剂和免疫抑制剂联用伏立康唑的随机对照试验和观察性研究.2位研究者独立提取数据和进行质量评价,必要时采用荟萃分析对数据进行定量分析.结果:共纳入2篇环孢素A自身前后对照研究和1篇随机交叉试验,共纳入5篇他克莫司自身前后对照研究和1篇随机交叉试验,共纳入3篇西罗莫司自身前后对照研究.除2篇随机交叉试验外,其余研究在合用伏立康唑后均减少了免疫抑制剂用量.合用伏立康唑后未调整环孢素剂量时,环孢素的药时曲线下面积(area under the curve,AUC)是合用伏立康唑前的1.7倍(90％ CI 1.47-1.96),血药峰浓度(Cmax)是合用伏立康唑前的1.13倍(90％ CI 0.90-1.41);合用伏立康唑后,环孢素血药浓度/剂量(concentration/dosage,C/D)显著提高(standardized mean difference(SMD)=0.93,95％ CI 0.39-1.47);合用伏立康唑后,他克莫司的AUC(meandifference,MD)=403.10 ng·mL-1 ·h,95％ CI 334.17-472.03 ng·mL-1·h)和Cmax(MD=36.20 ng·mL-1,95％ CI 28.11-44.29ng·mL-1)均显著提高;合用伏立康唑后,他克莫司的C/D显著升高(SMD=0.98,95％ CI 0.48-1.48),给药日剂量显著降低(MD=1.87 mg,95％ CI 0.05-3.69 mg),血药谷浓度无统计学差异,然而给药日剂量和血药谷浓度(Cmin)研究间异质性显著;合用伏立康唑后,西罗莫司的给药日剂量显著降低(MD=2.41 mg,95％ CI 0.65-4.16 mg),C/D和血药谷浓度无统计学差异,然而给药日剂量研究间异质性显著.结论:免疫抑制剂与伏立康唑联合使用时,可在血药浓度监测和调整给药剂量下保证治疗的有效、安全.
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他克莫司治疗皮肤疾病进展
他克莫司(tacrolimus,商品名普乐可复,别名FK506)是从土壤中一种链霉菌株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素.其分子式为C44H69NO12H2O,分子量为822.05,大量动物实验与临床应用研究证明,它具有与环孢素(cyclosporin,CsA)相似的免疫抑制作用,免疫活性是环孢素的10～100倍,且毒副作用更少[1].
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肾移植术后抗感染治疗期间环孢素血药浓度监测与剂量调整1例
目的:分享肾移植术后患者抗感染治疗期间环孢素剂量调整的经验.方法:通过1例实际病例,并结合文献复习,总结肾移植术后使用阿奇霉素、伏立康唑抗感染治疗期间环孢素血药浓度监测与剂量调整的经验.结果:肾移植术后抗感染治疗时,大环内酯类药物如果无法代替,选用阿奇霉素可能是恰当的选择,必要时需要通过环孢素血药浓度监测来调整药物剂量;伏立康唑与环孢素的相互作用明确,两药联用时,必须通过环孢素血药浓度监测来调整其剂量.结论:肾移植术后,患者使用环孢素治疗期间,临床药师应该从与其有相互作用的药物中选择影响相对较小的药物;在药物剂量调整时,应该在抗感染药物和环孢素之间确定调整的目标药物,从而给临床医师提供合理建议.
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环孢素的药物相互作用及毒性
环孢素(Cyclosporin,以下简称Cs)是器移杆的新型免疫抑制剂.临床主要用于心脏、肝脏、肾脏和骨髓移植术后可能出现的排斥反应.近两年来,我国已有医院应用.国内有关Cs的药物相互作用及毒性的报道较少,本文根据外文文献对此做一概述.
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脂必妥与环孢素联用致横纹肌溶解症
1例66岁女性因高脂血症服用脂必妥（0.35 g，3次/d）。服药4 d后出现三角肌酸痛、无力；服药25 d时出现全身酸痛、乏力、上下楼梯困难；服药4周时肌酸激酶（ CK）>6400 U/L，肌酸激酶同工酶（ CK-MB）150.7 U/L，乳酸脱氢酶（ LDH）611 U/L，丙氨酸转氨酶（ ALT）52 U/L，天冬氨酸转氨酶（ AST）121 U/L，尿素氮10.1 mmol/L，肌酐106μmol/L。诊断为横纹肌溶解症。因患者患有再生障碍性贫血长期服用环孢素，考虑横纹肌溶解症为脂必妥和环孢素相互作用所致。停用脂必妥，给予补液、利尿、保肝治疗。5 d后患者全身酸痛、乏力明显减轻，CK降至1170 U/L。10 d后全身酸痛、乏力等症状完全消失，CK 59 U/L，CK-MB 6.3 U/L，LDH 173 U/L，ALT 17 U/L，AST 16 U/L。
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钙调神经蛋白抑制剂致异基因造血干细胞移植患者严重谵妄
1例有白塞病病史的41岁男性急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植期间静脉泵入他克莫司(2.5～3.0 mg/24 h),维持血药浓度在10.0～15.0 ng/ml.第30天,患者出现烦躁、色觉改变,对答不切题、计算力及定向力下降等谵妄症状.第33天,调整他克莫司剂量使血药浓度维持在6.0～7.5 ng/ml,患者精神异常症状无缓解.第34天停用他克莫司,患者谵妄状态好转.第35天,改为他克莫司口服(初始1.0 mg,1次/12 h,第7天调整为2.0 mg,1次/12 h).口服他克莫司第10天,患者再次出现神志异常,拒绝进食.停服他克莫司,换用环孢素125 mg静脉滴注、2次/d.第2天患者再次出现谵妄症状,有自伤行为;第5天停用环孢素,当日夜间患者神志渐清.此后换用雷帕霉素1 mg口服、1次/12 h,未再出现谵妄症状.
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环孢素A致手颤
患者男,41岁,因患"慢性乙型病毒性肝炎,肝硬化失代偿"入院,于2001年12月21日行"同位异体肝移植术".
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环孢素诱发血糖升高
1例27岁女性患者因白细胞减少症和血小板减少症给予口服司坦唑醇（2 mg，3次/d）、再造升血片（4片，3次/d ），皮下注射非格司亭（150μg，1次/d ）、重组人白细胞介素11（2 mg，1次/d）、重组人促红素（10000 U，3次/周），静脉滴注头孢美唑（2 g，2次/d），以及成分输血等治疗。用药前空腹血糖5.3 mmol/L。18 d后诊断为再生障碍性贫血，加用环孢素125 mg，2次/d口服。加药第28天，患者空腹血糖升至9.8 mmol/L，予饮食控制。第36天，空腹血糖8.2 mmol/L。第45天，空腹血糖达10.7 mmol/L，餐后2 h血糖为18.7 mmol/L，将环孢素剂量改为100 mg，2次/d，并加用二甲双胍500 mg，2次/d口服，且严格执行糖尿病饮食。第47天，空腹血糖7.3 mmol/L；第55天，空腹血糖5.4 mmol/L，餐后2 h血糖11.3 mmol/L。
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FK506引起外周神经毒性2例
FK506(商品名:普乐可复)是近年来用于器官移植的新一代免疫抑制剂,其体外免疫抑制效应是环孢素A(CsA)的10～100倍,作用机制类似CsA.它作为一种有效的免疫抑制剂临床上用于防止器官移植排斥反应的发生,治疗急性及早期出现的慢性排斥反应.FK506的毒副作用与CsA相似,但其严重程度较小,主要毒副作用有肾毒性、神经系统并发症、糖代谢障碍、胃肠道功能紊乱和高血压[1].FK506引起的神经毒性多为震颤、失眠等.本文报道2例肝移植术后服用FK506引起外周神经毒性产生肌无力的病例.
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环孢素治疗红系增生减低骨髓增生异常综合征的疗效与安全性
目的:探讨环孢素治疗红系增生减低骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效与安全性.方法:5例患者经血常规、骨髓细胞形态学、免疫表型及染色体检查诊断为红系增生减低MDS,给予环孢素治疗,剂量为100～200 mg/d.根据国际工作组2006疗效标准进行疗效评价,参照不良事件常用术语标准3.0版对不良反应进行评定.结果:5例病人中男性3例,女性2例,年龄47～71岁,中位年龄56岁.治疗1个月5例患者均获红系血液学改善,治疗后3个月4例患者(另1例患者只观察1个月)血红蛋白为94～146 g/L,平均118 g/L.3例患者血红蛋白一直处于稳定水平,1例患者治疗3个月后自行停药,血红蛋白迅速降至治疗前水平,继续服药后又逐渐升至正常水平.5例患者出现6例次不良反应,包括牙龈肿胀(n=3)、多毛症(n=2)及皮肤色素沉着(n=1),但未出现≥3级的不良反应.结论:初步研究结果表明,环孢素治疗红系增生减低MDS安全有效.
关键词： 红系增生减低骨髓增生异常综合征 环孢素 疗效 安全性 -
多药耐药基因多态性与心脏移植术后环孢素肾毒性的相关性分析
目的：探讨多药耐药（ MDR1）基因多态性与心脏移植术后患者环孢素（ CsA）治疗所致肾损害的相关性。方法选取2004年1月至2012年12月在首都医科大学附属北京安贞医院行心脏移植术、术后应用含CsA的免疫抑制方案治疗并至少随访12个月的患者作为研究对象，根据CsA治疗后是否出现肾损害分为肾损害组和无肾损害组。应用患者心脏移植术后检测CsA全血浓度时留取血样提取白细胞基因组DNA。根据HapMap数据库提供的位点信息，采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（ MALDI-TOF MS）技术测定MDR1基因16个标签SNP位点的基因型和等位基因频率。应用dbSNP数据库进行SNP位点等位基因频率的比对，应用非条件性二元Logistic回归分析方法分析SNP多态性与CsA所致肾损害的相关性。结果共入选65例患者。肾损害组19例，男性17例，女性2例；年龄18~59（44±13）岁。无肾损害组46例，男性39例，女性7例；年龄14~71（42±15）岁。2组患者年龄、性别分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。MALDI-TOF MS检测获得的2组患者16个tag SNP位点的等位基因频率与dbSNP数据库数据比较以及2组之间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。经非条件性二元Logistic回归分析，MDR1基因16个Tag SNP位点的基因型频率与肾损害组患者CsA肾毒性的发生无明显相关性。结论 MDR1基因多态性与心脏移植受者CsA治疗所致肾损害无明显相关性。
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风湿免疫疾病患者应用环孢素治疗的不良反应分析
目的：了解风湿免疫疾病患者应用环孢素治疗过程中不良反应的发生情况及其特点。方法收集2013年1月至2014年12月因风湿免疫疾病在北京大学第一医院住院并使用环孢素（用药时间≥3 d）患者的病历资料进行回顾性分析。结果共收集到符合入选标准的患者46例，原发疾病主要为系统性红斑狼疮（20例）、皮肌炎（8例）、干燥综合征（6例）和未分化结缔组织病（4例）。46例患者联用药物种类为2~13种，均合并使用激素，39例联用非甾体抗炎药物；12例联用其他免疫抑制剂；20例联用抗生素；15例联用降糖药物；14例联用抗高血压药物；8例联用质子泵抑制剂。46例患者中21例出现环孢素相关不良反应（33例次），发生率为45.7%。21例患者中出现1种不良反应者14例，出现2种不良反应者3例，出现3种不良反应者3例，出现4种不良反应者1例。不同表现不良反应发生率：感染21.7%（10/46），尿素氮升高10.9%（5/46），胃肠道反应10.9%（5/46），血糖升高8.7%（4/46），血压升高8.7%（4/46），肝功能损伤6.5%（3/46），头痛、头晕2.2%（1/46），白细胞减少2.2%（1/46）。重度不良反应5例，其中结核复发2例，原有肺间质病变加重1例，消化性溃疡1例，经停药或对症处理后均好转；反复多部位感染1例，停药后因原发病治疗无效死亡。中度不良反应8例，对症治疗后转归良好。轻度不良反应8例中7例自行缓解，1例因出院转归不详。结论风湿免疫病患者应用环孢素后不良反应发生率较高，尤以感染发生率较高且较为严重。用药过程中应警惕感染，加强血压、血糖和肝肾功能监测。
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心脏移植术后患者环孢素血药浓度与不良反应分析
目的 了解心脏移植术后患者环孢素(CsA)血药浓度变化和排斥反应、不良反应发生情况,并探讨其相关性.方法 收集2010年1月至2011年12月在北京安贞医院行心脏移植术患者的病历资料进行回顾性分析,记录患者的一般情况、CsA血药浓度监测情况以及排斥反应和不良反应发生情况,分析CsA全血谷浓度(C0)和峰浓度(C2)与排斥反应和不良反应的关系. 结果 纳入分析的27例患者中男性24例,女性3例,平均年龄(38±14)岁,平均身高(170±10) cm,平均体重(68.0±15.8) kg.原发疾病:扩张性心脏病18例,冠状动脉粥样硬化性心脏病4例,瓣膜性心肌病3例,心律失常性右心室心肌病1例,心肌致密化不全1例.术后早期(＜1个月)CsA 血药浓度较低,75例次C0检测中35例次(46.7％)、69例次C2检测中56例次(81.2％)低于有效浓度.C0在术后1～3个月升高,4个月后逐渐降低,7个月后逐渐趋于稳定.C2在术后1～3个月升高,4个月后逐渐降低,13个月后略有回升.27例患者中有9例(33.3％)发生排斥反应,8例为急性排斥反应,发生在术后4 ～12个月,主要表现为乏力、食欲不振、活动后心悸、烦躁,其中1例死亡；1例为慢性排斥反应,发生在术后13个月,表现为心率增快和外周血淋巴细胞计数升高.27例中有7例(25.9％)出现肾功能损伤,发生在术后1个月内、3～6个月和7 ～ 12个月者分别为3、2、2例,主要表现为肌酐清除率下降,血清尿素、肌酐、钾升高和高尿酸血症；1例(3.7％)在术后2个月出现肝功能损伤,主要表现为丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素(TBil)升高；18例(66.7％)出现总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)升高,发生在术后3个月内和7 ～ 12个月者分别为17和1例；10例(37.0％)出现空腹血糖升高,发生在术后1个月内、4 ～12个月和18个月者分别为7、2和1例.未出现急性排斥反应者CsA的C0及C2均明显高于出现急性排斥反应者[(216±90)μg/L比(167±103)μg/L,(718 ±297) ng/ml比(472 ±251) μg/L,均P＜0.01].出现不良反应者C0及C2均明显高于未出现不良反应者[(241±93)μg/L比(190 ±95) μg/L,(837 ±314) μg/L比(596±283) μg/L,均P＜0.01].CsA的C0与血清尿素、肌酐和空腹血糖相关(r=0.359,P=0.000;r =0.170,P=0.014; r=0.164,P=0.018),C0与C2均与TBil、TC和LDL-C相关(r=0.182,P=0.009; r=-0.170,P=0.018; r=0.267,P=0.001;r =0.320,P =0.000;r =0.251,P=0.001；r=0.275,P=0.000). 结论 心脏移植术后患者CsA血药浓度与排斥反应和不良反应的发生密切相关,进行CsA血药浓度监测有利于及时调整CsA剂量,降低排斥反应和不良反应发生率.
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克拉霉素对血液病患者环孢素血药浓度的影响
目的：了解克拉霉素对血液病患者环孢素血药浓度的影响。方法收集2012年2月1日至2016年1月31日在北京医院接受环孢素治疗血药浓度不能达标而联用克拉霉素的血液病患者的病历资料进行回顾性分析。分析指标：（1）与克拉霉素联用前后环孢素用药剂量、血药浓度（谷浓度）、血药浓度/剂量比值以及相同剂量环孢素与克拉霉素联用前后（即联用前末次用药和联用后初次用药后检测）的环孢素血药浓度。（2）环孢素与克拉霉素联用前后环孢素血药浓度达标情况。（3）不良反应发生情况。结果共13例患者纳入研究，男性5例，女性8例；年龄36~83岁，平均（65±16）岁；再生障碍性贫血者11例，骨髓增生异常综合征者2例。13例患者共行环孢素血药浓度检测189次，每例3~43次，平均（15±13）次，中位数11次；与克拉霉素联用前检测73次，每例1~21次，中位数4次；联用后检测116次，每例1~25次，中位次数5次。与克拉霉素联用后，环孢素用药总剂量和日剂量均明显低于联用前[（153.0±35.4）μg·L-1比（187.5±32.3）μg·L-1，（2.3±0.6）mg·kg-1·d-1比（2.9±0.6）mg·kg-1·d-1]，而环孢素血药浓度和血药浓度/剂量比值均明显高于联用前[（207.6±49.8）μg·L-1比（116.3±34.1）μg·L-1，（87.3±25.9）比（40.6±9.1）]，差异均有统计学意义（均P<0.01）。相同剂量环孢素与克拉霉素联用前后环孢素血药浓度分别为（105±44）和（233±80）mg·kg-1·d-1，联用后是联用前的（2.5±1.0）倍。13例患者环孢素与克拉霉素联用前后平均环孢素血药浓度达标率分别为15.4％（2/13）和76.9％（10/13），差异有统计学意义（ P<0.01）。环孢素单药治疗1个月后及环孢素联合克拉霉素治疗1个月后患者的血压及血scr、BUN、ALT、AsT、γ-GT与环孢素单药治疗前比差异均无统计学意义（ P>0.05）。结论血液病患者联合应用环孢素与克拉霉素可安全、有效地提高环孢素血药浓度，减少环孢素用量。
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环孢素与其他药物相互作用的临床研究
了解环孢素与其他药物之间可能发生的不良相互作用,以便合理利用有益的药物相互作用结果,供临床参考.通过检索Medlie和其他医药学相关文献,对环孢素与其他药物间相互作用问题进行归纳和概述.环孢素与细胞色素P.酶系(CPY)中CYP3A4酶的多种抑制剂或诱导剂之间存在明显的相互作用,临床在联合应用时应注意监测环孢素的全血浓度,防止中毒或造成抗排异失败.
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环孢素脂质微粒经小鼠皮肤给药的渗透机理研究
目的研究普通纳米脂质体、柔性纳米脂质体及胆酸钠-磷脂混合胶团对环孢素经小鼠皮肤给药的渗透机理.方法将含药载体非封闭性应用于离体或在体小鼠皮肤,测定了皮肤、接收介质和血液中环孢素含量.结果离体条件下,应用柔性纳米脂质体和混和胶团后均能在接收液中检测到药物,但普通脂质体却不能.在体条件下,应用柔性纳米脂质体后8 h血药浓度到达峰值,而应用普通脂质体和混合胶团后在血中几乎未检测到药物.结论柔性纳米脂质体在皮肤水合压力下发生变形,携药透过皮肤;普通脂质体主要与皮肤发生融合产生蓄积作用;混合胶团在水溶液状态下发挥其渗透促进作用.
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环孢素mPEG-PLGA嵌段共聚物胶束的制备及大鼠药动学研究
为了开发小含Cremophor EL的环孢素注射制剂,本文制备了环孢素(cyclosporine A,CyA)共聚物胶束并考察其体外释放行为和大鼠体内的药代动力学特征.采用开环聚合法合成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物.采用溶剂挥发法制备环孢素共聚物胶束(CyA-PM),并通过动态光散射技术、透射电镜、高效液相色谱法对其粒径、形态、包封率和载药量进行考察.体外释放和大鼠给药后的样品经处理后以高效液相色谱法 测定.结果显示,所制备CyA-PM呈核-壳球形结构,粒径在136.1～141.9 nm内,包封率可达62.3%.CyA-PM在体外具有明显的缓释效果,12 h内累计释放率为9.7%,经拟合释放行为符合Higuchi方程;与相同剂量的山地明溶液比较,CyA-PM在大鼠体内的半衰期延长,相对生物利用度提高,二者体内经时过程均符合二房室模型.CyA-PM增溶效果明显,同时克服了山地明中增溶剂-聚氧乙烯蓖麻油的毒副作用,有望开发成为环孢素的新-代制剂.
关键词： 环孢素 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸共聚物 共聚物胶束 药动学 -
环孢素在1型糖尿病大鼠体内的药代动力学
目的 研究环孢素(CsA)在1型糖尿病大鼠体内的药代动力学.方法 大鼠腹腔注射65 mg·kg-1链脲菌素(STZ)建立1型糖尿病大鼠模型.造模5周后,糖尿病组和正常对照组大鼠按10 mg·kg-1体重灌胃给予CsA 1 0μL·g-1体重,比较2组大鼠灌胃后的药代动力学.通过酶扩大免疫分析法检测全血中的CsA浓度.结果 STZ注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1mmol·L-1,确认1型糖尿病大鼠造模成功.造模5周后,除血糖外,糖尿病大鼠的总胆固醇及三酰甘油均显著增高.灌胃CsA后,糖尿病大鼠体内CsA的血药浓度-时间曲线与正常对照组大鼠不同,呈现双峰现象.糖尿病大鼠的Lmax和Cmax均低于正常对照组,但差异无统计学意义.正常对照组和糖尿病组大鼠的Tmax分别为(3.3±1.6),(3.2±2.5)h,Cmax分别为(579.0±208.5),(453.0±104.8)ng·mL-.CsA在糖尿病大鼠体内的AUC0-24b和t1/2显著降低,分别为正常对照组大鼠的51％,70％,正常对照组大鼠和糖尿病组大鼠的AUC0-24b分别为(7343.2±2333.7),(3729.7±1106.6)h·ng·mL-1,t1/2分别为(8.5±1.5),(6.0±0.9)h.结论 1型糖尿病大鼠灌胃CsA的药代动力学发生显著改变,提示临床应注意CsA在糖尿病患者中合理用药问题.
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35株念珠菌对氟康唑的敏感性及与环孢素联合的体外协同作用
目的研究肺部感染患者痰中念珠菌对氟康唑(抗真菌药)的敏感性及与环孢素(免疫抑制剂)联合的体外协同作用.方法按M-27A药敏试验,绘制氟康唑对念珠菌的杀菌曲线,分析氟康唑与环胞素联合对念珠菌的体外协调作用.结果大部分念珠菌对环孢素和氟康唑敏感;联合试验中,氟康唑对念珠菌的小抑菌浓度未改变;当氟康唑浓度＞MIC时,与环孢素呈协同作用,杀菌作用增强;增加念珠菌接触浓度后,真菌生长计数减少.结论绝大多数念珠菌对氟康唑敏感;与环孢素合用后,杀菌作用增强.
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比较环孢素和他克莫司对肾移植患者生存质量的影响
目的比较服用环孢素、他克莫司(免疫抑制剂)对肾移植患者的健康相关生存质量的影响.方法228例门诊肾移植患者分成环孢素组(141例)和他克莫司组(87例),用SF-36量表,评价与健康相关的生存质量.结果在肾移植术后6个月内,他克莫司组较环孢素组在精神健康维度得分高,2组比较有明显差异(74.29±20.35)vs(63.95±18.13)(P＜0.05);移植后＞6个月,2组在生理机能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、精力、社会功能、情感职能和精神健康上比较无明显差异(P＞0.05).结论环孢素、他克莫司对肾移植患者生理和社会健康上的影响无显著性差异,他克莫司对肾移植患者的精神健康有较高影响.
