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DS/Cu对急性髓系白血病干细胞增殖与凋亡影响及其机制的探讨
目的:探讨双硫仑(disulfiram,DS)单药及DS联合Cu(DS/Cu)在体外对白血病干细胞的影响及其分子机制.方法:应用流式细胞议分选KG1a细胞中具有LSCs特性的CD34+ CD38-亚群；MTT检测DS和DS/Cu对CD34+CD38-KG1a细胞的抑制增殖作用；Annexin-V/PI法检测DS及DS/Cu对CD34+ CD38-KG1a细胞的诱导凋亡作用；蛋白质印迹法检测药物处理后NF-κb通路和JNK通路蛋白表达的变化.结果:CD34+ CD38-亚群占KG1a细胞的(59.4±6.2)％,流式细胞分选后的CD34+ CD38-细胞可达(93.16±2.7)％,其中(65.3±6.4)％处于G0/G1期.DS和DS/Cu能抑制CD34+ CD38-KG1a细胞增殖能力,24 h的IC50分别为(0.54±0.18) μmol/L和(0.21±0.03)μmol/L,DS/Cu的作用显著强于DS,P=0.036.DS和DS/Cu对CD34+ CD38-KG1a细胞均有诱导凋亡的作用,0.05、0.5和5 μmol/L的DS和DS/Cu作用细胞24 h后凋亡率分别为[(7.69±3.44)％、(15.06±4.58)％、(32.67±6.06)％]和[(28.83±6.34)％、(42.33±3.21)％、(58.93士1.53)％],DS/Cu诱导CD34+ CD38-KG1a细胞凋亡的比例显著高于DS单药,P＜0.01；DS及DS/Cu均能抑制p65蛋白及下游蛋白c-myc、Survivin的表达、并上调磷酸化JNK及下游转录因子p-c-jun的表达,DS/Cu的作用更加显著.结论:DS在体外能抑制LSCs增殖及诱导其凋亡,Cu可以显著增强这种作用,其作用机制与抑制NF-κb通路及激活JNK通路相关.
