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CYP2C9、VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究进展
尽管具有治疗指数狭窄和出血并发症频繁的弊病,华法林仍是临床上应用非常广泛的口服抗凝血药物.不同患者对华法林的反应差异很大,在达到相同治疗效果的情况下,不同个体的用药剂量可能相差20倍之多.华法林的治疗剂量受多种因素影响,包括基因多态性、体重指数、年龄等及其他药物因素等,这就要求临床医师在应用华法林时需注重个体化用药及选择优治疗方案.多种基因可影响华法林的药物代谢,其中细胞色素P450 2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性是目前研究的重点.本文将综述以上两个基因的基因多态性及其与华法林个体化用药相关性的研究进展.
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短刺小克银汉霉AS 3.910的CYP2C9同工酶抑制作用
目的 探索具有药物代谢酶CYP2C9活性的微生物模型对CYP2C9抑制剂的响应.方法 选用短刺小克银汉霉AS 3.910为模型菌株,检测CYP2C9抑制剂对CYP2C9底物特定转化产物产率的影响,并通过底物间相互影响的程度探索该转化体系中的药物代谢相互作用.采用液相色谱-多级质谱联用技术检测转化产物.结果 CYP2C9抑制剂苯溴马隆抑制4'-羟基甲苯磺丁脲的生成,使其产率由100%下降到14.5%;磺胺苯吡唑抑制O-去甲基吲哚美辛的生成,使其产率由75.2%降低到9.9%;丙戊酸抑制4'-羟基双氯芬酸的生成,使其产率由98.6%降低到2.7%.底物药物甲苯磺丁脲、双氯芬酸和吲哚美辛之间存在代谢相互作用,导致生成相应代谢物的产率降低.结论 3种CYP2C9抑制剂不同程度地抑制了短刺小克银汉霉的CYP2C9同工酶,而且CYP2C9底物间存在药物代谢相互作用.
关键词： 细胞色素P450 CYP2C9 短刺小克银汉霉 药物代谢 同工酶 酶抑制剂 -
细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响
目的研究细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响.方法用基因芯片对137名健康志愿者进行CYP2C9基因多态性检测,将受试者分为CYP2C9野生型、杂合突变型和纯合突变型3组,用高效液相色谱法检测甲苯磺丁脲在受试者体内的药物代谢动力学参数,统计分析各组间药代动力学性质差异.结果在137名受试者中发现了9个CYP2C9*1/*3杂合型突变体和1个CYP2C9*3/*3纯合型突变体,其余为野生型个体.将9名CYP2C9*1/*3,1名CYP2C9*3/*3以及随机抽取的10名野生型个体分组,以甲苯磺丁脲为探药进行药物代谢动力学研究.结果在杂合型突变个体组以及纯合型突变个体组中,甲苯磺丁脲的代谢率显著低于对照的野生型个体组.结论 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢具有显著影响并呈基因剂量效应,检测突变型个体对指导临床合理用药和个体化医疗具有重要意义.
关键词： 甲苯磺丁脲 细胞色素P450 CYP2C9 等位基因 单核苷酸多态性 基因分型 -
己烯雌酚对人肝微粒体内CYP3A4和CYP2C9酶的抑制作用
目的:体外实验考察己烯雌酚(DES)对细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)活性的抑制作用,以评佑DES通过抑制这两个重要的细胞色素P450(CYP)亚型而引发药物-药物相互作用的可能性.方法:混合人肝微粒体与不同浓度的DES(或阳性抑制剂),CYP3A4或CYP2C9的探针底物在37℃条件下孵育相应的反应时间后,用高效液相色谱-紫外吸收法观察探针底物的代谢产物的生成率,计算IC50值.选取不同的探针底物浓度(覆盖Km值)和DES浓度(覆盖IC50值)测定出相应的代谢速率,用Lineweaver-Burk作图和Dixon作图来判断可逆抑制类型,计算抑制动力学参数K.单点失活法测定DES对CYP3A4和CYP2C9是否有基于机制的抑制.结合Ki值和DES的大血药浓度(Cmax)预测体内产生的药物-药物相互作用.结果:DES对CYP3A4和CYP2C9体现出浓度依赖型的抑制,相应的IC50值分别为7.4±1.0和(3.8±0.1)μmol·L-1.DES对CYP3A4和CYP2C9抑制的Dixon作图的交点都在第二象限,而Lineweaver-Burk作图的交点都在纵轴上,这两方面证据共同证实DES对CYP3A4和CYP2C9抑制属于竞争型抑制.CYP3A4和CYP2C9的Ki值分别为4.4和3.0μmol·L-1.DES对CYP3A4和CYP2C9不存在基于机制的抑制.利用DES的Cmax计算出时CYP3A4和CYP2C9代谢底物AUC变化倍数分别为4.3和6.2.结论:DES对CYP3A4和CYP2C9的活性有较强的抑制作用,在临床常用的剂量条件下,很容易诱导药物-药物相互作用.
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CYP2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响
目的 研究健康人体内不同细胞色素P450 (CYP) 2C9基因多态性对苯澳马隆药动学的影响.方法 采用PCR-RFLP方法对120例健康志愿者进行了CY P2C9基因多态性筛查,其中20例参加苯溴马隆药动学试验.用高效液相色谱法检测受试者体内苯溴马隆的药动学参数,分析不同的CY P2C9基因分型药动学参数的差异.结果 120例志愿者中筛选出9例CYP2C9*1/*3杂合型突变体、1例CYP2C9*3/*3纯合型突变体和110例CYP2C9* 1/*1野生型个体.9例CY P2C9* 1/*3、1例CYP2C9*3/*3突变型(突变型组)和10例CYP2C9* 1/*1(野生型组)志愿者参加了苯溴马隆的药动学试验.CYP2C9*3的等位基因频率为7.5％.突变型组的ρmax、t1/2、AUC0-24均高于野生型组,而CL/F低于野生型组,差异均具有统计学意义(P＜0.05).苯溴马隆给药24h后,CY P2C9* 1/*1野生型、CYP2C9* 1/*3杂合突变型和CYP2C9*3/*3纯合突变型志愿者尿酸清除较服药前分别增加了130％、90％和75％,血尿酸浓度较服药前分别减少了60％、43％和41％；突变型组与野生型组相比,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 CYP2C9基因多态性对苯溴马隆的代谢具有显著的影响,苯溴马隆在CYP2C9*3突变个体的代谢显著低于CY P2C9*1野生型个体,检测突变型个体对指导临床个体化用药具有重要意义.
关键词： 苯澳马隆 细胞色素P450 CYP2C9 基因多态性 药动学 -
中国人肝微粒体中细胞色素P450酶含量和活性的个体间差异
比较不同中国人肝微粒体中几种重要细胞色素P450(CYP)的酶含量和活性。方法：运用West-ern斑点分析和光密度扫描，对17个汉族、17个壮族和8个苗族受试者肝微粒体中的细胞色素P4501A2(CYP1A2)、2C9及3A4进行定量；非那西丁、甲磺丁脲、异喹胍和奥美拉唑分别用于体外测量CYPIA2、2C9、2D6及3A4的活性。结果：CYP1A2、2C9及3A4的含量和活性具有很大的个体间变异，另外CYP2D6的活性在各样本间也有很大差异；CYP3A4(32％)是中国人肝微粒体中含量丰富的CYP，CYP2C9(19％)和CYP1A2(16％)的含量也很可观；除了CYP1A2的含量和活性具有一定的种族和性别差异外，未发现其它CYP具有种族和性别差异；CYP1A2、2C9和3A4的酶蛋白含量分别和它们的活性具有很好的相关性。结论：我们的结果为在中国人中进行药物代谢研究提供了非常有价值的信息。
