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抗心律失常药物作用的靶点——HERG K+通道
快速延迟整流钾电流(rapidly activating component of delayed rectifier potassium current,IKr)在心肌动作电位复极化过程中发挥重要作用.HERG基因编码心脏快速延迟整流钾通道的α亚基,HERG基因突变导致遗传性长QT间期综合征(long QT syndrome,LQTS),另外IKr/HERG通道是绝大多数能引起心脏QT间期延长药物的作用靶标,其他一些化学结构不同的药物也可阻断该通道,引起QT间期延长,甚至发展成获得性心律失常.本文从门控机制及功能、HERG通道相关的心律失常、药物与通道相互作用机制、优化通道靶点的策略等四个方面综述IKr/HERG通道在抗心律失常方面的新研究进展.
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抗心律失常药物靶点——IKr/HERG通道的调控机制研究
目的 探讨快速延迟整流钾电流(IKr/HERG)在缺血性心律失常发生过程中的调控作用及机制.方法 新西兰兔12只,随机分为对照组和缺血组,采用酶解法分离单个心室肌细胞,应用全细胞膜片钳技术记录心室肌细胞IKr/HERG变化趋势;应用Western blot技术,检测转染小RNA(miRNA)后人乳腺癌(SKBr3)细胞IKr/HERG通道蛋白表达量的改变.结果 IKr/HERG在实验电压+60 mV下,缺血组(2.25±031)pA/pF明显低于对照组(3.81±0.64)pA/pF;miRNA转染进入SKBr3细胞后,细胞膜IKr/HERG通道蛋白表达量降低,仅是对照组的10%.结论 miRNA调控IKr/HERG通道蛋白的表达,进而抑制IKr/HERG,参与缺血性心律失常的发生与发展.
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苦参碱对心室肌细胞快速延迟整流钾电流的影响及致长QT综合征危险性探讨
目的 观察苦参碱对心肌细胞快速延迟整流钾电流(IKr)的作用并撂讨其诱发QT间期延长和致心律失常作用发生的危险性.方法 采用酶解法急性分离单个家兔、豚鼠心室肌细胞,全细胞膜片钳技术观察并苦参碱与胺碘酮对心肌细胞IKr的作用及对动作电位的影响.结果 苦参碱及胺碘酮均呈剂量依赖性押制家兔心室肌细胞IKr,胺碘酮浓度为0.1,1,10uM时,电流密度由(5.51±0.47)pA/pF分别下降到(4.00士0.30)pA/pF,(2.31士0.16)pA/pF和(1.43士0.21)pA/pF(n=8,P<0.05);苦参碱浓度为1,10,100 uM时,IKr电流密度由(5.80士0.57)pA/pF分别下降到(4.80士1.38)pA/pF、(3.34士O.59)pA/pF和(2.34士0.42)pA/pF(n=8,P<0.05).苦参碱、胺碘酮均可呈剂量依赖性明显延长豚鼠心室肌细胞动作电位而90%时程(APD90),在胺碘酮给药浓度为0.1,1,10 uM时,APD90分别由(239士11)ms延长至(280±9)ms、(390士20)ms和(573士14)ms(n=8,P<0.05);苦参碱给药浓度为1 uM时.APD90无明显变化,给药浓度为10 uM和100uM时,APD90分别由(226士19)ms延长至(251士20)ms和(283±24)ms(n=8,P
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苦参碱对缺血性心室肌细胞快速延迟整流钾电流的作用
目的 观察苦参碱对病理条件下(缺血、酸中毒)单个心室肌细胞快速延迟整流钾电流(rapid component of delayed rectifier potassium current,IKr)的作用,初步探讨苦参碱治疗缺血性心律失常的作用机制.方法 冠状动脉左前降支结扎建立家兔心肌梗死模型,应用全细胞膜片钳技术记录酶解法分离的心肌梗死模型家兔苦参碱灌胃1 mon后右心室心肌细胞IKr的变化.在pH=7.4和pH=6.5的条件下,应用全细胞膜片钳技术记录苦参碱对酶解法分离的豚鼠心室肌细胞IKr的作用.结果 在正常细胞外液(pH=7.4)的条件下苦参碱(50 μmol·L-1)降低IKr,在刺激电压为+60 mV时,IKr电流密度由(12.15±0.70)pA/pF降低至(9.22±0.65) pA/pF(n=8,P<0.05).在细胞外液酸化(pH=6.5)的条件下苦参碱(50 μmol·L-1)仍表现抑制IKr电流的作用,在刺激电压为+60 mV时,IKr电流密度由(7.05±0.41)pA/pF降低至(5.76±0.28)pA/pF(n=8,P<0.05).家兔冠状动脉结扎1 mon后,在刺激电压为+60 mV时,心肌梗死组家兔心室肌细胞IKr电流密度为(1.17±0.12)pA/pF较正常组(1.70±0.11)pA/pF降低(n=12,P<0.05).苦参碱组(8 mg·kg-1·d-1)家兔心室肌细胞IKr电流密度为(0.86±0.25)pA/pF较心梗组降低(n=12,P<0.05).结论 苦参碱阻断心室肌细胞IKr,可能是其延长有效不应期,降低异位节律的发生率,治疗心律失常的机制之一.苦参碱对酸化条件及长期心肌缺血后心室肌细胞IKr仍表现出明显的抑制作用,表明其对心肌梗死后心律失常有效.
