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氨甲酰化促红细胞生成素抗大鼠心脏缺血/再灌注损伤的作用
目的 研究氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)抗大鼠心脏缺血/再灌注损伤(MIRI)的作用.方法 将雄性Wistar大鼠分为4组,每组10只:正常对照组、假手术组、手术组和CEPO组.正常对照组不接受任何干预措施,假手术组大鼠开胸穿线但不结扎冠状动脉,手术组和CEPO组均接受开胸心肌缺血再灌注手术建立MIRI大鼠模型.造模后,CEPO组在术中腹腔注射CEP0 50μg·kg-,2次/周,持续3周;手术组同期腹腔注射等量0.9％ NaCl.3周后观察大鼠血清心肌酶谱、心肌缺血及梗塞面积、中性粒细胞(PMN)计数和测定髓过氧化物酶(MPO)活性、细胞凋亡率.结果 造模后,手术组与假手术组和正常对照组相比,血清中得肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)与α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)的活性均显著升高,差异均有统计学意义(均P＜0.05).CEPO组的CK、LDH、GOT和α-HBDH活性显著低于对手术组,差异均有统计学意义(均P ＜0.05).CEPO组、手术组的心肌缺血面积百分比分别为(39.97 ±4.24)％,(52.18±4.56)％;这2组的心肌梗塞面积百分比分别为(21.37±8.22)％,(33.41±4.83)％,组间差异均有统计学意义(均P＜0.05).正常对照组、假手术组、手术组和CEPO组的PMN计数分别为(18±13),(19±12),(212±24),(93±16)个;这4组的MPO活性分别为(0.96±0.19),(0.95±0.28),(3.74±0.43),(1.57±0.24) ×103 U/100 g;这4组的凋亡率分别为(5.93±1.46)％,(5.84±1.51)％,(34.22±6.87)％,(14.31±2.83)％,手术组与假手术组和正常对照组相比,差异均有统计学意义(均P ＜0.05);CEPO组与手术组比较,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论CEPO对MIRI大鼠有改善作用.
关键词： 氨甲酰化促红细胞生成素 心肌 缺血/再灌注损伤 心肌酶谱 心肌梗塞 -
氨甲酰化促红细胞生成素对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡及cleaved Caspase-3蛋白表达的影响
目的 观察氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)对慢性心力衰竭(CHF)大鼠心功能、心肌细胞凋亡及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)蛋白活化表达的影响.方法 将30只雄性成年SD大鼠随机分为假手术(Sham)组(n=10)、CEPO组(n=10)和对照(Control)组(n=10),采用腹主动脉缩窄术制作慢性心力衰竭模型,术后第8周CEPO组开始经腹腔注射50 μg/kg CEPO,3次/周,连续4周;Sham组、Control组同期经腹腔注射等量0.9%氯化钠溶液.术后第8周、12周行心脏彩超检测大鼠心功能.术后第12周末取大鼠心肌组织切片采用HE染色法观察心肌组织细胞形态;采用原味缺口末端标记(TUNEL)法检测心肌细胞凋亡及计算凋亡指数(AI);采用Western blot印迹法检测心肌活化型Caspase-3(cleaved Caspase-3)蛋白表达水平.结果 与假手术组相比,建模大鼠术后第8周时出现心室肥厚及左室射血分数(LVEF)减退;CEPO组干预4周后左室射血分数较Control组明显升高(P<0.05),收缩末期室间隔厚度(IVSs)、收缩末期左心室后壁厚度(LVPWs)、舒张末期室间隔厚度(IVSd)、舒张末期左心室后壁厚度(LVPWd)明显降低(P<0.05).与Control组比较,CEPO组AI值显著降低[(23.87±1.45)% vs(30.15±0.67)%,P<0.05],cleaved Caspase-3表达水平(0.489 1±0.029 1)明显减少(P<0.01).结论 CEPO可通过抑制凋亡关键酶Caspase-3的活化,显著减少cleaved Caspase-3蛋白的表达水平,减少心肌细胞凋亡以改善心功能.
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氨甲酰化促红细胞生成素经PI3-K/Akt信号通路抗脑缺血损伤
目的 观察脑缺血后氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)的神经保护作用并探讨其可能机制.方法 健康雄性SD大鼠随机分为6组(n=10):(1)假手术组;(2)缺血组;(3)EPO组;(4)CEPO组;(5)LY(LY294002)组;(6)CEPO+LY组.应用大脑中动脉线栓法(MCAO)制作大鼠局灶性脑缺血模型,评定大鼠神经功能并计算脑梗死体积,Western blot 方法检测PI3-K/Akt活性变化.结果 EPO组与CEPO组脑梗死体积均明显缩小,神经功能显著改善,磷酸化Akt(pAkt)水平明显增高,且两组之间无明显差异,但CEPO的神经保护作用及对Akt磷酸化的诱导效应均可被PI3-K抑制剂 LY294002部分抵消.结论 CEPO具有与EPO相当的缺血后脑保护作用,其机制可能与PI3-K/Akt信号通路激活有关.
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氨甲酰化促红细胞生成素对毛果芸香碱癫(癎)模型小鼠脑保护作用的研究
目的:研究氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)对毛果芸香碱诱导小鼠癫(癎)模型海马神经元的保护作用.方法:C57/B6小鼠随机分为正常未干预组、对照组和CEPO干预组.正常未干预组小鼠不作任何处理;对照组和CEPO干预组小鼠用毛果芸香碱350 mg·kg-1腹腔注射诱导癫(癎)发作,并于癫(癎)发作30 min后用地西泮终止发作.对照组和CEPO干预组于诱发癫(癎)前2h、癫(癎)发作后2h、癫(癎)发作后24h分别腹腔注射生理盐水0.1 mL和CEPO 50μg·kg-1,观察各时间点CEPO干预组与对照组癫(癎)发作潜伏期及发作后死亡率;NeuN免疫组化观察各组海马神经元丢失情况.结果:①毛果芸香碱诱导癫(癎)发作的成功率为100%(20/20例).②CEPO干预组癫(癎)发作后死亡率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);CEPO干预组发作潜伏期明显长于对照组(P<0.05).③NeuN免疫组化显示CEPO干预组海马各区神经元丢失明显少于对照组(P<0.05).结论:CEPO可以减轻癫(癎)的临床发作,抑制神经元凋亡,从而发挥神经保护作用.
关键词： 氨甲酰化促红细胞生成素 癫(癎) 脑保护 小鼠 -
氨甲酰化促红细胞生成素的制备及鉴定
目的:制备不具有促红细胞生成作用的氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO).方法:用氰酸钾使促红细胞生成素(EPO)氯甲酰化,对CEPO的蛋白酶(endoproteinase Lys-C)酶切产物进行电泳鉴定.分别给予成年KM小鼠腹腔注射EPO、CEPO和生理盐水,每周3次,于3,7和14d测定小鼠红细胞(RBC),网织红细胞(Ret)数及Ret百分数,观察其动态变化.另外,给予不同种属的成年C57/B6小鼠腹腔注射增加1倍剂量的EPO、CEPO和生理盐水,隔日1次,30d后测定各组小鼠上述的血细胞指标,以证明CEPO不具有促红细胞生成作用.结果:经SDS-PAGE电泳鉴定,EPO已成功地氯甲酰化为CEPO,并且有较高的纯度.KM小鼠和C57/B6小鼠分别接受EPO注射后,RBC数、Ret数、Ret百分数均随给药次数的增多而显著增加,而接受CEPO和生理盐水组均未见有明显的改变.结论:经氨甲酰化反应后,EPO成功地转化为CEPO,并消除了促RBC生成的作用.
关键词： 促红细胞生成素 氨甲酰化促红细胞生成素 造血作用 -
促红细胞生成素衍生物的神经保护作用综述
促红细胞生成素( EPO)作为一种新型的神经保护剂,大剂量全身性地使用会引发严重的血源性不良反应.该文概括EPO主要的神经保护作用机制,并对无血源副作用的EPO衍生物进行分类,而后重点介绍它们在中枢神经系统疾病研究中的应用,旨在对目前EPO衍生物的开发现状有一个科学认识.
关键词： 促红细胞生成素 衍生物 模拟肽 去唾液酸促红细胞生成素 氨甲酰化促红细胞生成素 神经保护 -
促红细胞生成素变异体与脊髓损伤的相关性
促红细胞生成素作为一种新型的神经保护剂应用于临床存在严重的剂量相关毒副作用.该文概述了脊髓损伤基本的发病机制,并对促红细胞生成素变异体(包括衍生物、类似物、模拟肽)与脊髓损伤的相关性进行综述,旨在指导无血源活性促红细胞生成素变异体的进一步开发.
关键词： 促红细胞生成素 衍生物 类似物 模拟肽 去唾液酸促红细胞生成素 氨甲酰化促红细胞生成素 脊髓损伤 -
氨甲酰化促红细胞生成素抗大鼠慢性心力衰竭的实验研究
目的 探讨氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)抗慢性心力衰竭(CHF)的作用及其可能的机制.方法 90只Wistar大鼠随机分为心衰组、干预组及对照组.心衰组及干预组均采用腹腔注射异丙肾上腺素(ISO)法建立大鼠CHF模型,干预组予以CEPO干预4周后,测定各组大鼠血流动力学指标、血清诱生型一氧化氮合酶(iNOS)及超氧化物歧化酶(SOD)水平.结果 心衰组及干预组左室内压峰值(LVSP)、左室内压上升/下降大速率(±dp/dtmax)及血清SOD水平较对照组均显著降低(P＜0.05),而左室舒张末压(LVEDP)、心率(HR)及血清iNOS水平均显著增高(P＜0.05)；干预组LVSP、±d/dtmax及血清SOD水平较心衰组均显著增高(P＜0.05),而LvEDP、HR及血清iNOS水平均显著降低(P＜0.05).结论 CEPO具有抗CHF的作用,可能与抑制过度的NO释放及清除氧自由基有关.
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EPO及其氨甲酰化衍生物在心脏保护中的研究进展
促红细胞生成素(EPO)是一种由肾脏间质细胞(少量来自肝脏)合成和分泌的含唾液酸的糖蛋白生长因子,主要应用于终末期肾病、恶性肿瘤等相关性贫血的治疗.EPO除了与红细胞生成相关,还具有细胞保护作用,而EPO发挥其不同的生物学效应主要与它结合不同的受体相关[1].我们就EPO及其氨甲酰化衍生物在心脏保护中的研究进展作一综述.
关键词： 促红细胞生成素 氨甲酰化促红细胞生成素 心肌保护 -
氨甲酰化促红细胞生成素逆转慢性心力衰竭大鼠心肌重塑的作用
目的:观察血清基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及其组织抑制因子(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)水平与心肌胶原容积指数(CVF)的变化,探讨氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)对慢性心力衰竭(CHF)心肌重塑的作用及其机制.方法:从80只Wistar雄性大鼠中随机选取10只作为对照组,其余腹腔注射异丙肾上腺素建立CHF模型.5周后将造模成功的大鼠再随机分为2组:CHF组(n=18);CEPO组(n=18),腹腔注射CEPO 50 μg/kg,2次/周,连续4周.CHF组和对照组同期腹腔注射等量0.9%氯化钠溶液.4周后检测3组大鼠血流动力学指标、左心室重量指数(LVMI)和血清MMP-2及TIMP-1水平与CVF的变化.结果:与对照组相比,CHF组左室收缩压(LVSP)、左室内压上升/下降大速率(±dp/dtmax)绝对值均显著降低(P<0.01),左室舒张压(LVDP)、左室舒张末压(LVEDP)升高(P<0.01),血清MMP-2升高(P<0.01)而TIMP-1降低(P<0.01),LVMI及CVF升高(P<0.01);与CHF组相比,CEPO组大鼠血流动力学各指标变化均有显著差异(P<0.01),血清MMP-2水平降低(P<0.01)、TIMP-1水平升高(P<0.01),LVMI及CVF降低(P<0.01).结论:CEPO有明确的抗心力衰竭作用,通过调节MMP-2和TIMP-1的表达,降解细胞外基质胶原含量,逆转心肌重塑,从而改善心脏功能.
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氨甲酰化促红细胞生成素逆转慢性心力衰竭大鼠左室重构的研究
目的:探讨氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)对慢性心力衰竭(CHF)大鼠左心室重构的影响.方法:健康雄性Wistar大鼠90只,随机选取10只作为对照组,其余腹腔注射异丙肾上腺素(ISO)进行造模.5周后将造模成功者再分为CHF组和CEPO组,后者腹腔注射CEPO 50 μg/kg,2次/周,CHF组和对照组同期腹腔注射等量生理盐水,4周后检测各组大鼠血流动力学指标、血浆B型脑钠肽(BNP)水平,并计算左心室重量指数(LVW/BW).结果:与对照组相比,CHF组左室内压峰值(LVSP)、左室内压上升/下降大速率(± dp/dtmax )显著降低,左室舒张末压(LVEDP)显著升高(P<0.05),血浆BNP水平显著升高(P<0.05),LVW/BW也显著升高(P<0.05).与CHF组相比,CEPO组LVSP、±dp/dtmax均显著升高,而LVEDP则显著降低(P<0.05),血浆BNP水平显著降低(P<0.01),LVW/BW也显著降低(P<0.05).结论:CEPO可通过降低血浆BNP水平、减轻左心室重构来改善CHF大鼠的心功能.
关键词： 慢性心力衰竭 氨甲酰化促红细胞生成素 B型脑钠肽 心室重构 -
促红细胞生成素及其衍生物心肌保护作用的研究进展
近年来研究发现促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)对各种心血管损伤具有心肌保护作用.氨甲酰化促红细胞生成素(carbamylated EPO,CEPO)是EPO的一种衍生物.与EPO相比,CEPO没有促进红细胞生成的能力,仍具有心肌保护功能.EPO和CEPO对心肌保护作用的发现为临床心肌保护的研究提供了新的思路和方法.
关键词： 促红细胞生成素 氨甲酰化促红细胞生成素 心肌保护 信号调控 -
促红素及其氨甲酰化衍生物对孕鼠血液流变学的影响
目的 经孕鼠腹腔给予大剂量促红细胞生成素(EPO)及氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO),观察EPO及CEPO对孕鼠血液流变学的影响.方法 将15只孕17天SD大鼠随机分为3组:生理盐水对照组(NS组)、EPO处理组(EPO组)及CEPO处理组(CEPO组),每组5只,分别经腹腔注射0.9％NS(1mL/次)、EPO(5 000 U/Kg)及CEPO(50μg/Kg),连续3天.第4天经下腔静脉采血,检测孕鼠的红系相关指标(RET#、RET％、HFR、IRF、RBC及HGB)及血液流变学指标(低切变率1全血粘度、低切变率5全血粘度、中切变率50全血粘滞度、高切变率200全血粘度、EAI及HCT).结果 EPO组红系相关指标(RET#、RET％、HFR、IRF、RBC、HGB)均高于NS组和CEPO组,差异有统计学意义(P＜0.05);EPO组血液流变学相关指标中低切变率1全血粘度、低切变率5全血粘度及HCT均高于NS组和CEPO组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 长期大剂量给予EPO能导致孕鼠骨髓造血功能增加及血液粘滞度增加,而CEPO无该作用,说明CEPO较EPO更适合于产科应用.
关键词： 促红细胞生成素 氨甲酰化促红细胞生成素 血液流变学 -
ERK1/2信号通路在CEPO抗心肌缺血-再灌注损伤中的作用
目的:探讨细胞外信号调节激酶1/2(extracellularsignal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)信号通路在氨甲酰化促红细胞生成素(carbamylated erythropoietin,CEPO)抗心肌缺血-再灌注(ischemia-repeffusion,I/R)损伤中的作用.方法:建立家兔心肌缺血-再灌注模型,并随机分为假手术组、缺血-再灌注组(I/R组),CEPO预处理组(I/R+CEPO组),PD98059预处理组(I/R+PD98059组),CEPO+PD98059预处理组(L/R+CEPO+PD98059组),每组8只.心电图记录并比较ST段平均抬高的毫米数(AT ↑,即∑ST↑除以标测点数)、ST ↑≥2.0 mm的标测点占总标测点的百分比(NST ↑%)和出现病理性Q波的标测点占总标测点的百分比(NQ%),TUNEL法检测心肌细胞凋亡率.结果:I/R+PD98059组ST ↑,NST↑%,NQ%及心肌细胞凋亡率较I/R组均无明显差异(P>0.05);I/R+PD98059+CEPO组ST ↑,NST ↑%,NQ%及心肌细胞凋亡率较I/R+CEPO组均升高(P<0.05);I/R+CEPO组和IR+PD98059+CEPO组ST ↑,NST ↑%,NQ%及心肌细胞凋亡率较I/R组均降低(P<0.05).结论:CEPO可通过激活ERK1/2信号通路发挥急性抗心肌缺血-再灌注损伤的作用;在无CEPO干预时,单纯的缺血-再灌注并不明显激活ERK1/2信号通路.
关键词： ERK1/2 氨甲酰化促红细胞生成素 缺血-再灌注 凋亡
