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己酮可可碱药理作用研究新进展
己酮可可碱(PTX)属非选择性磷酸二酯酶抑制药,曾用于治疗血管性疾病.近年研究表明,PTX具有显著抗炎、抗免疫作用,可阻止内毒素引起的发热,并显著提高动物存活率[1].本文拟将PTX新的药理作用及机制作一介绍.
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脑缺血-再灌注相关细胞因子表达的TNF-α损伤机制及清开灵的作用
目的:探讨缺血-再灌注大鼠相关细胞因子的TNF-α损伤机制以及清开灵的作用特征.方法:健康雄性Wistar大鼠,利用双侧颈总动脉夹闭的方法复制大鼠前脑缺血-再灌注模型,分别给予清开灵注射液、TNF-α抗体及该抗体与清开灵共用.选择再灌注24h和72h两个时间点,检测血清TNF-α、血清可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、血清P-选择素(P-selectin)含量以及脑组织细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达量.结果:清开灵具有降低升高的血清TNF-α含量的趋势,而TNF-α抗体的作用随时间延长而增强;清开灵和TNF-α抗体均能够有效地降低外周血sICAM-1水平、脑组织ICAM-1含量和血清P-selectin含量,阻断TNF-α后更明显,而且使清开灵的作用更为显著.结论:脑缺血-再灌注导致的损伤与微血管内外炎性细胞因子的毒性损害有密切关系,并与黏附分子导致血中白细胞与内皮细胞的黏附有关.
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侧脑室注射EGb 761对MCAO大鼠神经细胞凋亡的影响
缺血性脑卒中缺乏有效的治疗措施,目前应用于临床的许多药物受到血脑屏障的限制,难以充分发挥疗效.EGb 761是银杏制剂的提取物,在改善心脑血管疾病方面积累了大量证据.为提高其局部血药浓度,我们采用侧脑室微量泵泵入EGb 761,并观察其对大脑中动脉缺血-再灌注(MCAO)大鼠脑区细胞凋亡的影响,探讨其作用机制及侧脑室注射途径的可行性.
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针刺内关对心肌缺血-再灌注损伤家兔CGRP和PGE2的影响
目的:对比观察电针内关与心肌缺血预处理对心肌缺血-再灌注损伤家兔心肌组织中降钙素基因相关肽(CGRP)及前列腺素E2(PGE2)的影响,以探讨针刺内关抗心肌缺血的作用机理,方法:健康家兔46只,随机分为5组,即假手术组、缺血-再灌注模型组、缺血预处理组、电针内关组、电针足三里组;结扎家兔冠脉左前降支造成心肌缺血模型,以RM46多导生理仪持续监测心电,用硝基四氮唑兰染色测量心肌梗死范围,用放射免疫法检测家兔心肌组织CGRP、PGE2含量.结果:结扎冠脉左前降支后,心梗范围扩大;除预处理组外,其余各组与假手术组比较均有显著性差异,而假手术组、预处理组和针内关组与模型组比较均有明显差异;CGRP和PGE2水平模型组明显低于假手术组、预处理及针内关组(P＜0.05或P＜0.01).结论:心肌缺血预处理与电针内关对缺血-再灌注心肌均有明显的保护作用,其作用机制可能与CGRP、PGE2的参与有关.
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黄芪皂甙对大鼠心肌缺血-再灌注损伤血流动力学和氧自由基的影响
应用大鼠离体工作心脏模型研究黄芪皂甙对心肌缺血-再灌注损伤的影响,观察再灌注后心脏血流动力学的变化及其与氧自由基的关系,探讨黄芪皂甙的作用及其作用机制.结果:缺血-再灌注组(I/R组)AP、LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax显著下降(P＜0.05),而LVEDP、T值显著增高(P＜0.05),CO、SV、CI、SI显著减小(P＜0.05,或P＜0.01),用药组(AMS组)收缩舒张功能均得到良好的恢复.CF显著下降(P＜0.05),用药组则有显著扩冠作用(P＜0.05).心肌组织SOD含量明显下降,LPO含量增高,OFR波谱信号增强,用药组SOD含量增高,LPO含量、OFR波谱信号降低,与缺血-再灌注组比较均P＜0.05.提示:黄芪皂甙抗氧自由基的作用可能是其改善心脏血流动力学,抗心肌缺血-再灌注损伤的重要机制.
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藿香正气软胶囊对肠屏障功能保护作用的机理研究
目的:探讨藿香正气软胶囊对肠屏障功能的保护作用.方法:Wistar 大鼠50只,建立肢体缺血-再灌注模型.中药组分别于造模前经口给予藿香正气软胶囊;肠组织超微结构观察、肠黏液分泌及肥大细胞量化分析、测定血清一氧化氮浓度.结果:肢体缺血-再灌注后,肠道屏障功能明显受到损伤和破坏.藿香正气软胶囊可有效减轻肠黏膜损伤;可显著降低大鼠血清NO浓度.结论:藿香正气软胶囊对肢体缺血-再灌注损伤时肠道屏障功能具有明显的保护作用.
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加味麻黄附子细辛汤提取物对缺血再灌注诱发新西兰兔房室传导阻滞的影响
目的 观察加味麻黄附子细辛汤提取物对缺血再灌注诱发新西兰兔房室传导阻滞模型的影响.方法 将新西兰兔随机分6组,即:结扎右冠状动脉15 min(对照及实验A组)、60 min(对照及实验B组)、120 min(对照及实验c组),每组10只.实验组给予加味麻黄附子汤提取物、对照组给予生理盐水,均空腹灌胃,每次2 mL/kg,2次/天,连续灌胃3天.末次灌胃20 min后,20%乌拉坦1.2 g/kg耳缘静脉注射麻醉,结扎右冠状动脉制备缺血再灌注诱发房室传导阻滞动物模型,记录各组不同时段的Ⅱ导心电图和希氏束电图.观察P-R间期及A-H间期.结果 缺血实验中,实验组动物P-R间期和A-H间期,于结扎5 min后较模型动物缩短,差异有统计学意义(P<0.05).缺血再灌注实验中,复灌后实验组与对照组相比,P-R间期和A-H间期缩短差异有统计学意义(P<0.05);长时间(120 min)缺血组,于复灌60 min后对照动物P-R间期、A-H间期再次延长,实验组动物未出现再次延长现象,差异有统计学意义(P<0.05).结论 加味麻黄附子细辛汤可改善缺血、缺血再灌注引起的房宣传导功能.
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广藿香对肢体缺血-再灌注大鼠肠上皮细胞膜流动性的保护作用
目的 观察广藿香对肢体缺血-再灌注大鼠血清一氧化氮(NO),肿瘤坏死因子(TNF-α)及肠上皮细胞膜流动性的影响,探讨广藿香保护肠屏障功能的作用及机制.为从中医药角度寻找创伤、手术后等胃肠道保护措施新方法提供实验依据.方法 成年Wistar大鼠80只,建立肢体缺血-再灌注模型.将实验动物随机分为正常对照组,模型组,广藿香水提液高(4 g·kg-1·d-1)、中(3 g·kg-1·d-1)、低(2 g·kg-1·d-1)剂量组以及广藿香挥发油高(4 g·kg-1·d-1)、中(3 g·kg-1·d-1)、低(2 g·kg-1·d-1)剂量组.各组在造模前连续5天灌服相应药物.检测血清No及TNF-α浓度变化;DPH荧光探针技术测定肢体缺血再灌注后肠上皮细胞膜流动性的变化.结果 与正常组比较,模型组大鼠血清NO浓度和TNF-α水平显著升高(P<0.01),肠上皮细胞细胞膜荧光偏振度P值升高(P<0.05).与模型组比较,给药各组大鼠血清NO浓度及TNF-α水平显著降低(P<0.01或P<0.05);藿香水提液低剂量组及藿香挥发油中剂量组肠上皮细胞细胞膜荧光偏振度P值降低,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 广藿香可以通过降低血清NO浓度,抑制血清TNF-α水平,使肠上皮细胞保持良好的细胞膜流动性,达到保护肠屏障功能的作用.
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芪黄煎剂对缺血-再灌注大鼠肠黏膜上皮细胞凋亡的影响
目的 观察中药芪黄煎剂对缺血-再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)损伤大鼠肠黏膜上皮细胞凋亡的影响.方法 建立肠黏膜I/R大鼠模型,即夹闭大鼠肠系膜上动脉45 min,再灌注1 h后取标本.观察各组大鼠肠黏膜病理形态变化及肠黏膜上皮细胞凋亡情况.结果 病理形态学:假手术组大鼠肠绒毛完整;I/R组大鼠肠绒毛上皮下间隙扩张,上皮顶端与固有层明显分离伴固有层毛细血管暴露、出血和溃疡;谷氨酰胺组部分肠绒毛上皮下间隙扩张,部分绒毛上皮顶端与固有层分离、部分肠绒毛有出血和溃疡;芪黄煎剂组与I/R组及谷氨酰胺组比较,肠绒毛损伤程度较轻,绒毛上皮顶端与固有层部分分离、部分肠绒毛有出血.肠黏膜病理Chiu氏评分:假手术组低(O分);I/R组评分高;谷氨酰胺组评分低于I/R组(P<0.05);芪黄煎剂组评分明显低于I/R组(P<0.05),但与谷氨酰胺组比较,差异无统计学意义(P>0.05).肠黏膜上皮细胞凋亡显示:假手术组肠上皮存在一定数量的凋亡细胞,比其他3组少(P<0.05);I/R组肠上皮凋亡细胞数明显大于其他3组(P<0.05);谷氨酰胺组凋亡细胞数少于I/R组(P<0.05),但多于假手术组和芪黄煎剂组;芪黄煎剂组肠上皮细胞凋亡数高于假手术组,低于I/R组和谷氨酰胺组,与I/R组比较,差异有统计学意义(P<0.05),与谷氨酰胺组比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 芪黄煎剂可减少I/R对大鼠肠黏膜上皮造成的损伤,其作用机制可能与抑制肠黏膜上皮细胞凋亡有关.
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血必净预处理对大鼠肠缺血-再灌注肾损伤的保护作用
目的:探讨血必净预处理对大鼠肠缺血再灌注肾损伤的保护作用.方法:选用健康SD大鼠30只,随机分成假手术组、缺血再灌注组(I/R组)、血必净预处理组,每组10只.夹闭大鼠肠系膜上动脉45min造成缺血,再灌注2 h后取出肾组织制成匀浆.测定肾组织中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)含量,Ca2+-Mg2+-ATPase的活性,测定肾功能.结果:与I/R组比较,血必净预处理组血清中BUN,Cr含量明显降低(P<0.05,P<0.01);肾组织中TNF-α、IL-6水平均明显降低(P<0.05,P<0.01),Ca2+-Mg2+-ATPase活性明显升高(P<0.01).结论:血必净可以减少大鼠脂质过氧化,改善肾功能,对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用.
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肾缺血预处理减少心肌缺血-再灌注所致的心肌细胞凋亡
在麻醉家兔心肌缺血/再灌注(myocardial ischemia/reperfusion,MIR)模型上,观察MIR和肾脏缺血预处理 (renal ischemic preconditioning , RIP) 对血流动力学、心外膜电图、心肌梗死范围、心肌细胞凋亡和凋亡相关调控基因蛋白(Fas、Bcl-2和Bax)的影响.所得结果如下:(1) 在MIR过程中,动脉血压、心率和心肌耗氧量呈进行性下降;心外膜电图ST段在缺血期明显抬高,再灌注时逐渐恢复至基础对照值.(2) MIR组的坏死心肌占缺血心肌的(55.80±3.53)%,RIP后心肌梗死范围降至(36.51±6.61)%.(3) 凝胶电泳显示,MIR组的缺血组织DNA呈云梯状,RIP+MIR组则无;原位末端标记表明,RIP中缺血未坏死心肌的凋亡细胞较MIR组稀少;流式细胞术测得MIR和RIP+MIR组中缺血心肌的细胞凋亡率分别为(10.70±1.80)%和(5.86±1.79)%.(4) 在MIR和RIP+MIR组的缺血心肌中,Fas和 Bax蛋白表达均明显增高,Bcl-2蛋白表达无明显变化.MIR组的Fas和Bax蛋白表达较RIP+MI R组的明显,MIR组中Bcl-2/Bax较非缺血心肌组织和RIP+MIR组中的明显减小.以上结果表明,RIP减少MIR引发的心肌细胞凋亡,并可能通过减少MIR心肌组织中Fas和Bax蛋白的表达而起作用.
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缺血后处理减轻兔缺血再灌注心肌细胞损伤
目的 探讨缺血后处理对在体兔心肌缺血再灌注心肌细胞凋亡和线粒体结构与功能的影响以及可能机制.方法 80只兔随机分为假手术组(sham组)、心肌缺血再灌注组(IR组)、缺血预处理组(IP组)、缺血后处理组(PC组)以及缺血后处理加5-羟葵酸(5-HD)干预组(PC+5-HD组).用TUNEL法检测心肌细胞凋亡,用透射电镜观察心肌细胞的超微结构,用荧光法检测线粒体膜电位,比色法测线粒体Ca~(2+)浓度、丙二醛(MDA)浓度、超氧化物岐化酶(SOD)活性.结果 与IR组比较,PC组和IP组兔心肌细胞凋亡减少,心肌及线粒体形态结构改变明显减轻,线粒体跨膜电位、SOD活性明显升高、线粒体Ca~(2+)浓度、MDA浓度均下降(P<0.05),5-HD部分降低上述作用.结论 PC可能通过提高线粒体跨膜电位、降低线粒体氧自由基水平、减轻线粒体钙超载而减轻心肌细胞损伤,其机制可能与线粒体功能损伤有关.
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异丙酚减轻大鼠脑缺血再灌注损伤
目的 探讨异丙酚对脑缺血再灌注损伤的作用及其可能的机制,为临床用药提供实验依据.方法 将大鼠随机均分为假手术组、异丙酚预处理组、大脑缺血-再灌注组.用Longa法成功制备,左侧大脑中动脉闭塞(MCAO)模型,于再灌注24 h后,取大脑切片行2,3,5-氯化三苯基四氮唑染色,测量并计算脑梗死容积百分比.流式细胞仪检测大鼠脑缺血-再灌注后神经元的凋亡率、坏死率.用Western bolt检测大脑皮质和海马组织中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)、凋亡抑制基因(survivn)蛋白表达量.结果 大鼠局灶性脑缺血-再灌注后大脑皮质和海马区出现神经细胞的坏死和凋亡改变,与假手术组相比HIF-1α、caspase-3蛋白表达增加,分别为HIF-1α0.84±0.03、caspase-3 0.57 ±0.04、假手术组分别为0.46±0.02、0.17±0.01(P<0.05)、survivn蛋白表达减少0.19 ±0.02,假手术组为0.31 ±0.01(P<0.05);给予异丙酚预处理后上述变化显著减轻,HIF-1α 0.68 ±0.02、caspase-3 0.29±0.03、survivn 0.52 ±0.02(P<0.05).结论 异丙酚可能通过抑制大脑缺氧,抑制神经元的凋亡,从而对大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤发挥保护作用.
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羟苯氨酮保护麻醉猫心对抗缺血与再灌注损伤
目的确定羟苯氨酮对在体心脏缺血-再灌注损伤的对抗作用.方法建立麻醉猫心冠脉前降支阻断30 min,再灌60min的模型,从心脏血流动力学、心外膜心电图(Epi-ECG)、心肌能量代谢、血清丙二醛(MDA)含量、肌酸磷酸激酶(CPK)与谷草转氨酶(GOT)活性等方面评价羟苯氨酮的保护作用.结果静注羟苯氨酮2.0～8.4 mg/kg剂量依赖性地减慢心率(HR),降低血压(MAP)、心脏作功和外周血管阻力(SVR),减轻以Epi-ECG ST段升高为指标的心肌缺血反应,对抗再灌注引起的缺血区心肌三磷酸腺苷(ATP)与磷酸肌酸(PCr)含量及ATP/Pi、PCr/Pi比值减少和血清MDA含量、CPK与GOT活性升高,并使之保持在正常水平.结论羟苯氨酮明显保护在体心脏对抗心肌缺血-再灌注损伤.
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大鼠心脏缺血再灌注对心肌基质金属蛋白酶-1的影响
目的 探讨缺血和缺血-再灌注状态下对大鼠心肌基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的影响.方法 取正常大鼠心脏和通过钳夹大鼠心脏冠状动脉旋支制造缺血-再灌注模型的心肌组织,利用免疫组织化学、Western blotting技术和计算机图像处理系统,对正常和缺血-再灌注大鼠心脏MMP-1的表达进行形态学观察,并对其含量进行定量分析.结果 1.免疫组织化学反应显示正常心脏的MMP-1主要分布于心肌的细胞间质.纤维细胞、血管平滑肌细胞、毛细血管内皮细胞均呈强阳性反应.缺血30min心肌MMP-1反应无明显变化,缺血60min,酶反应浓度明显增加,缺血-再灌注30min,MMP-1的阳性反应增强,缺血-再灌注60min后,MMP-1反应区出现大面积融合.2,定量分析显示,缺血30min,MMP-1无显著性改变(P＞0.05);缺血60min,出现显著性改变(P＜0.05);缺血-再灌注30min,有显著性改变(P＜0.01);缺血-再灌注60min,出现高度显著性改变(P＜0.001).3.Western blotting 显示,缺血30min、60min肉眼观察无明显变化.缺血-再灌注30min,MMP-1条带开始增宽,缺血-再灌注60min,MMP-1条带显著增宽.结论 1.正常情况下MMP-1由毛细血管内皮、心内膜的内皮、小动脉平滑肌细胞分泌;在缺血、再灌注情况下心肌细胞具有分泌MMP-1的潜能.2.随心肌缺血时间的延长,MMP-1的含量逐渐增多,再灌注可进一步增加MMP-1的含量,这可能是心肌缺血-再灌注后胶原迅速破坏的主要原因之一.
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大鼠休克复苏后肠黏膜屏障特点的探讨
目的探讨失血性休克肠缺血-再灌注损伤后黏膜屏障的形态学、功能与重建的特点.方法制作大鼠失血性休克模型,于复苏后0、1、3、6、12、24 h时间段活杀并进行光镜和电镜下肠黏膜组织形态学观察、内毒素含量及尿液乳果糖/甘露醇比值的测定.结果肠黏膜主要表现为凋亡和坏死两种损伤形式,大部分肠黏膜于6 h重建,12 h结构基本恢复正常,肠杯状细胞数在各组呈下降趋势;内毒素和乳果糖/甘露醇比值在6 h达高峰.结论失血性休克后肠黏膜屏障早期受累,但同时具有快速重建能力;屏障功能的恢复滞后于形态学重建.
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肠缺血-再灌注大鼠肺组织炎症介质及ICAM-1表达的变化及意义
目的观察大鼠肠缺血-再灌注后肺组织致炎因子和ICAM-1表达的特点及其与中性粒细胞在肺中扣押的关系.方法采用肠系膜上动脉夹闭-松夹闭的方法复制大鼠肠缺血-再灌注模型.在不同的时相检测血浆血管紧张素转换酶(ACE)活性,肺组织TNF,IL-6,ICAM-1 mRNA及蛋白表达水平和MPO活性的变化.结果肠缺血和再灌注后早期肺组织TNF,IL-6,mRNA和蛋白水平无明显改变,但再灌注6 h后均大幅度升高;血浆ACE活性、肺ICAM-1表达及MPO活性变化趋势与其一致.结论肠缺血-再灌注引起肺组织炎症介质和黏附分子表达上调,由此介导PMN在肺中扣押,引起肺组织损伤.
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氨溴素对大鼠肺缺血-再灌注损伤的保护作用
目的 探讨氨溴索对在体肺缺血-再灌注(I/R)损伤的保护作用.方法 夹闭大鼠左肺门1.5 h,再灌注2 h,建立在体肺缺血-再灌注模型.将24只SD大鼠随机分成对照组(control组),缺血-再灌注组(I/R组)和氨溴索组(AMB组),AMB组缺血前30 min给予腹腔注射氨溴索25 mg/kg,再灌注前5 min颈静脉注射氨溴索25 mg/kg.再灌注2 h后采颈动脉血检测血气、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α).摘取左肺测湿干比、超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量、髓过氧化物酶(MPO)活力并行病理学检查.统计结果行两样本t检验.结果 再灌注2 h后,动脉血氧分压和二氧化碳分压三组间差异无统计学意义;I/R组肺湿干比、MPO活力(U/g)、MDA含量(nmol/mg)分别为(5.3±0.5)、(1.30±0.26)和(0.66±0.16),显著高于control组,AMB组可使上述指标降至(4.8±0.3)、(0.93±0.40)和(0.51±0.07),同时使SOD(U/mgprot)由I/R组的(39.3±3.0)升高至(49.9±7.3).I/R组血清IL-1β(pg/ml)、IL-8(pg/ml)、TNF-α(pg/ml)含量分别为(22.08±3.85)、(21.92±5.56)、(30.50±3.77)显著高于control组,AMB组可使上述指标降至(17.11±2.22)、(15.07+3.56)和(22.97±3.22).结论 氨溴索对肺缺血-再灌注损伤具有保护作用,可能与其抗氧化和抑制中性粒细胞和炎症因子分泌有关.
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人参和氯沙坦对缺血-再灌注心肌细胞Bcl-2表达的研究
目的探讨人参和氯沙坦对缺血-再灌注心肌细胞Bcl-2基因表达的影响.方法用原位杂交和免疫组化分别检测人参和氯沙坦治疗后的大鼠缺血-再灌注心肌细胞内Bcl-2 mRNA和蛋白质含量,并与对照组比较.结果氯沙坦组与对照组心肌细胞内Bcl-2 mRNA、蛋白含量无明显差别(P＞0.05),人参组Bcl-2 mRNA含量增加(P＜0.05);Bcl-2蛋白表达增多(P＜0.01).结论人参能明显增加缺血-再灌注心肌细胞内Bcl-2基因表达.
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高压氧防止创伤/失血性休克复苏后大鼠肠道缺血-再灌注损伤
目的 观察高压氧(HBO)对创伤/失血性休克复苏后大鼠肠道缺血-再灌注损伤的保护作用并探讨其作用机制.方法Wistar大鼠用铁块砸击左侧股骨并同时通过右颈动脉放血建立创伤/失血性休克模型,随后进行自体血和液体复苏.大鼠随机分成对照组、休克组、HBO一次和三次治疗组.结果 复苏24 h后HBO一次和三次组大鼠肠道组织乳酸含量、诱生型一氧化氮合成酶(iN0s)活性、一氧化氮(NO)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平均明显低于休克组(P<0.05);HBO一次和三次组中肠组织病理损伤评分明显低于休克组(P<0.05).电镜显示休克组肠黏膜上皮细胞肿胀,微绒毛广泛脱落;线粒体肿胀,嵴消失,形成空泡,广泛线粒体溶解;桥粒连接稀疏,细胞间紧密连接开放.HBO一次和三次组上述改变明显减轻:线粒体部分溶解,嵴部分消失,紧密连接得以保存.HBO三次组在以上所有的指标中均要好于HBO一次组,但差异无统计学意义(P>0.05).结论HBO可以减少创伤性休克后肠道组织炎性细胞因子的产生,减轻炎症反应,保护肠道组织和黏膜屏障免受创伤/失血性休克后缺血/再灌注的损伤.
