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治疗类风湿关节炎选择性JAK抑制剂的研究进展
JAK激酶(janus kinase)是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族,其通过与信号转导及转录激活蛋白(signal transducers and activators of transcription,STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用.JAK/STAT信号通路与多种炎症疾病的发病机制相关,如类风湿关节炎.近年来,治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂特别是亚型选择性抑制剂已吸引了制药行业的极大关注.本文对类风湿关节炎的新治疗策略、JAK激酶与细胞因子受体、JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎发病中的作用以及选择性JAK抑制剂的新进展进行综述.
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JAK/STAT通路及其阻断剂AG490在淋巴瘤中的研究进展
JAK/STAT是多种细胞因子和生长因子信号转导的重要途径，参与细胞增殖、分化以及免疫调节等多个过程，在肿瘤中的持续性激活可促进肿瘤的发生发展。目前研究发现在淋巴瘤中有STAT3异常表达和活化，其活化与肿瘤生长、侵袭及转移有关。AG490是JAK2抑制剂，可有效地抑制其下游的STAT的活化，阻断JAK/STAT信号转导通路。既往研究证实AG490能抑制淋巴瘤细胞的增殖，促进其凋亡，可提高某些化疗药物的敏感性。本文就JAK/STAT通路及其阻断剂AG490在淋巴瘤中的研究进展作一综述。
关键词： JAK激酶 信号传导与转录激活因子3 AG490 淋巴瘤 肿瘤治疗 -
SOCS1、SHP1在JAK2V617F突变阳性骨髓增殖性肿瘤中的表达及鲁索替尼的调控作用
目的 研究JAK2V617F突变阳性骨髓增殖性肿瘤(MPN)组织中JAK2V617F突变量与磷酸化Janus激酶2(p-JAK2)、细胞因子信号转导抑制蛋白1(SOCS1)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)表达的关系,并探讨JAK2抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)对JAK2V617F突变阳性人红白血病细胞系HEL细胞的增殖和HEL细胞中SOCS1、SHP1表达的影响.方法 纳入2012年7月至2016年8月于河北省人民医院和保定市第一医院就诊的48例JAK2V617F突变阳性的MPN患者为MPN组,同期24例贫血患者为对照组.采用免疫组织化学法检测骨髓组织标本中p-JAK2、SOCS1和SHP1的蛋白表达水平.SOCS1、SHP1蛋白表达量与JAK2V617F突变量的相关分析采用Spearman等级相关分析.用不同浓度(50、100、250、500、1000 nmol/L)的鲁索替尼处理HEL细胞后,采用CCK-8法检测HEL细胞的活力,qPCR法检测MPN组织和HEL细胞中JAK2V617F突变量以及HEL细胞中JAK2、SOCS1、SHP1 mRNA表达水平,蛋白质印迹法检测HEL细胞中JAK2、p-JAK2、SOCS1、SHP1的蛋白表达水平.结果 (1)MPN组织中JAK2V617F/JAK2比值为(57.33±20.82)%,对照组为0%.MPN患者骨髓细胞质中p-JAK2、SOCS1、SHP1蛋白质表达量与对照组相比差异均有统计学意义(P均<0.01).(2)MPN组织中SOCS1、SHP1蛋白表达量均与JAK2V617F突变量呈负相关(r=-0.648、-0.692,P均<0.05).JAK2V617F/JAK2比值<50%MPN患者的SOCS1、SHP1蛋白表达水平高于JAK2V617F/JAK2比值≥50%的MPN患者(P均<0.01),p-JAK2的蛋白表达水平低于JAK2V617F/JAK2比值≥50%者(P<0.01).(3)250 nmol/L鲁索替尼处理24、48、72 h后,HEL细胞活力分别为(60.06±3.87)%、(52.05±2.88)%、(36.43±2.01)%.随着鲁索替尼浓度的增加,HEL细胞中JAK2的mRNA和蛋白表达与p-JAK2的蛋白表达水平逐渐降低(P<0.01,P<0.05),SOCS1和SHP1的mRNA和蛋白表达逐渐增加(P均<0.01).结论 鲁索替尼能够抑制HEL细胞中JAK2的mRNA和蛋白表达及其磷酸化水平,增加SOCS1、SHP1 mRNA和蛋白表达,降低HEL细胞的活力.
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AG490对大鼠脑缺血损伤的保护作用及其机制
目的：研究JAK激酶／信号转导和转录激活因子（JAK／STAT）信号通路的阻断剂AG490对大鼠脑缺血损伤的保护作用，并探讨其作用机制。方法用健康SD大鼠制作大脑中动脉栓塞（MCAO）模型，随机分为四组：MCAO组、假手术组、高剂量AG490干预组和低剂量AG490干预组。 MCAO组采用左侧颈外动脉插栓法造模；假手术组不插栓，结扎并剪断左侧颈外动脉，夹闭左侧颈总动脉1 h后撤动脉夹，缝皮；高剂量AG490干预组和低剂量AG490干预组在造模成功后1 h分别给予腹腔注射6、3 mg／kg AG490，MCAO组和假手术组给予等量生理盐水。动物麻醉清醒后6、12、24 h，应用神经功能行为学评分评价脑缺血损伤程度；动物麻醉清醒后24 h用2，3，5-氯化三苯基四氮唑染色技术检测脑组织梗死范围， ELISA法检测脑组织内肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）水平。结果大鼠麻醉清醒后24 h，与假手术组比较，MCAO组、高剂量AG490干预组和低剂量AG490干预组神经功能行为学评分、TNF-α和IL-1β水平高，脑组织梗死范围大（P＜0．05或＜0．01）；与MGAO组比较，高剂量AG490干预组、低剂量AG490干预组神经功能行为学评分低， TNF-α、IL-1β水平低，脑组织梗死范围小（P均＜0．01）。结论 AG490对大鼠脑缺血损伤具有保护作用，其作用是通过抑制JAK／STAT信号传导通路、减轻炎症反应实现的。
关键词： 脑缺血 AG490 JAK激酶 信号转导和转录激活因子 大鼠 -
细胞因子受体-JAK激酶信号通路与骨髓增殖性疾病
0引言细胞因子受体-JAK-STAT通路是一条重要的细胞增殖信号转导通路,该通路的激活对促进细胞增殖、抑制细胞凋亡具有重要作用.上述信号通路中血小板生成素受体(MPL),JAK激酶突变的发现为真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(IMF)等BCR/ABL融合基因阴性的骨髓增殖性疾病(MPD)的分子发病机制研究奠定了基础.研究发现JAK2V617F组成性激活活性需要Ⅰ型细胞因子受体的参与才能发挥作用.细胞冈子受体突变亦可引起某些MPD的发生,如MPLW515L.下面对细胞因子受体-JAK信号转导通路在MPD中的作用作一综述.
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Jak/STAT信号转导途径研究新进展
Jak蛋白酪氨酸激酶和"信号转导子和转录激活子"(signal transducer and activator of transcription,STATs)的功能是随着近年来许多细胞因子和生长因子的信号转导机制的研究而逐渐阐明的.Jak激酶通常是以与细胞因子受体胞浆区偶联的方式存在,在受体与相应配基结合后活化,并通过激活STAT而诱导目的基因表达.由于Jak、STAT广泛地参与了各种细胞因子的信号转导过程,因此出现了Jak/STAT信号途径这一概念,并成为继Ras途径之后的又一重要的细胞因子信号转导通路.
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论细胞通讯的分类及其起源进化的先后顺序
LTR基因是调控生物遗传基因组活动的中枢,因与病毒基因组两端的LTR重复序列同类而命名[1].LTR基因在进化完善的历程中,严格地依序调控三大层次基因组及其产物的表达[2],相应地创建五大类细胞通讯方式.其中,第一大类为细胞融合通讯,决定了复杂生命体中成体干细胞及其定向干细胞必须形成复杂有序的系统,对人体而言即是中医经络系统.细胞通讯一直是重要的生命科学研究领域,诺贝尔委员会先后十几次向这一领域的研究成果颁奖.干细胞是当今世界活跃的、有影响的生命科学研究领域.经络系统是"决死生"、"处百病"的"灵枢",经络学说是中医学的核心理论之一.细胞融合通讯的提出,将三者有机地联系在一起,绝不是偶然的.笔者由衷地希望中国科学家能够抓住机遇,积极地开展实验验证,力争一席之地.
