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抗乳腺癌新药ado-trastuzumab emtansine的药理作用及临床评价
ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)是一种以人表皮生长因子受体(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)为靶点的抗体-药物共轭物,由曲妥珠单抗(trastuzumab)、稳定的硫醚键和细胞毒类药物美坦辛(DM1)构成.临床上用于治疗此前已接受曲妥珠单抗和紫杉醇类药物单独或联合治疗的HER-2阳性、转移性乳腺癌患者.Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明T-DM1具有良好的药动学特征和很小的DM1系统暴露量.Ⅲ期临床试验EMILIA显示在此前已接受曲妥珠单抗和紫杉醇类药物单独或联合治疗的HER-2阳性、转移性乳腺癌患者中,与拉帕替尼和卡培他滨联合治疗相比,T-DM1显著延长无进展生存期和总生存期,并且毒性更低.总之,该药物将为HER-2阳性转移性乳腺癌患者提供新的选择.
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新型抗Her-2药物T-DM1
T-DM1是新型抗体-药物偶联物，具有曲妥珠单抗类似的生物活性，可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤细胞内。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，有望成为Her-2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。比较T-DM1与曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗晚期乳腺癌的试验正在进行中。该药是继曲妥珠单抗之后又一种全新的抗Her-2药物。美国FDA正式批准T-DM1作为治疗Her-2阳性晚期乳腺癌患者的药物。
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小鼠血清中T-DM1的检测方法及药代动力学分析
本次实验采用抗美登醇（maytansinoid，DM1）单克隆抗体建立测定T-DM1血药浓度的夹心ELISA方法，采用杂交瘤技术获得特异性抗DM1单克隆抗体30C3，建立测定T-DM1的夹心ELISA方法，并通过使用抗人IgG抗体建立测定曲妥珠单抗(Trastuzumab)的ELISA检测法来测定小鼠血清中曲妥珠总抗体的含量。该方法的检测范围是：T-DM1的线性范围为0～50 ng/mL，低检出限为0.26～7.5 ng/mL，曲妥珠总抗体的线性范围为0～100 ng/mL，低检出限为0～0.94 ng/mL，添加回收率为91.7%～113.7%，变异系数为2.4%～9.6%。药代动力学分析结果显示T-DM1消除半衰期为2.72天，曲妥珠总抗体消除半衰期为3.47天。
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T-DM1应用于乳腺癌的新研究进展
T-DM1是由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过连接子偶联而成的抗体药物偶联物,具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用,是第4个被FDA批准上市的抗HER-2靶向治疗药物.在HER-2阳性晚期乳腺癌一线、二线以及多线治疗的临床研究中,T-DM1均显示出突出的抗肿瘤活性,且耐受性良好,NCCN指南推荐其作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案.目前正在进行的临床研究将明确T-DM1在早期乳腺癌治疗领域中的地位,以及与其他药物联合的疗效和安全性.本文综述了T-DM1的作用机制、疗效与安全性、与疗效相关的因素、克服耐药的策略以及应用前景,有助于指导T-DM1的临床应用.
