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药物代谢酶CYP3A5基因多态性与肾移植术后他克莫司和环孢素A早期临床疗效的相关性
目的：研究细胞色素 P-450酶( CYP )家族中 CYP3A5基因多态性与肾移植术后他克莫司( Tac)和环孢素A( CsA)早期临床疗效的相关性,为其个体化治疗提供依据。方法选取2012.08－2013.04期间肾移植受者74例,其中术后口服给予Tac＋吗替麦考酚酯胶囊( MMF)＋甲泼尼松龙三联用药的43例,给予CsA＋MMF＋甲基强的松龙三联用药的31例。术前应用序列特异性引物-PCR ( SSP-PCR )检测受者CYP3A5基因型；分别采用ELlSA和化学发光法检测全血Tac和CsA浓度,监测术后2周及1,2,3和6个月血药浓度/剂量比( c/D)；同时用己糖激酶法检测血糖、肌酐酶法检测肌酐、尿素酶法检测尿素氮和尿酸酶法检测尿酸水平。结果74例肾移植受者中,CYP3A5?1/?1型占9.5％,CYP3A5?1/?3型占48.6％,CYP3A5?3/?3型占41.9％。按其表型可分为CYP3A5表达型(包括CYP3A5?1/?1型和CYP3A5?1/?3型)和不表达型( CYP3A5?3/?3型),分别占58.1％和41.9％。 Tac受者中CYP3A5表达型在术后2周及1,2,3和6个月时c/D中位值分别为25.49,49.64,53.72,51.93和44.5；CYP3A5不表达型受者则分别为65.48,100.84,99.54,123.01和133.21；前者均明显低于后者( P<0.05)。对于CYP3A5不表达型受者, Tac的起始剂量(0.1 mg·kg－1)偏大,术后早期肾功能恢复较表达型慢,存在一定的肾毒性损伤。而CYP3A5基因型与 CsA疗效无明显相关性,CsA受者上述各时间点血药浓度、血糖、肌酐、尿素氮和尿酸等CYP3A5表达型和 CYP3A5不表达型均无显著性差异。结论 CYP3A5不表达型受者使用常规 Tac 0.1 mg·kg－1的起始剂量存在一定程度的药物过量,CYP3A5表型是影响Tac肾移植术后受者早期疗效的因素之一。而CYP3A5基因型与术后早期CsA的疗效无相关性。
关键词： 肾移植 细胞色素P450 CYP3A5 他克莫司 环孢素A -
CYP3A5和ABCB1多态性对肾移植受者由环孢素转换为他克莫司个体化给药的影响
目的 探讨CYP3A5和ABCB1基因多态性对肾移植受者将环孢素(cyclosporine A,CsA)转换为他克莫司(tacrolimus,FK506)后的初始他克莫司个体化给药的影响.方法 利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP3A5* 3(A6989G)和ABCB1 3个位点exon12 C1236T、exon21 G(A)2677T和exon26 C3435T基因型;回顾性评价CYP3A5和ABCB1 3个位点基因型及单倍体型对由CsA转换为他克莫司的肾移植受者他克莫司初始血药谷浓度/剂量比(concent ration/dose,C0/D)的影响.结果 对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者,在转换后的第7、14、21和28天,CYP3A5 AA、AG与GG组的他克莫司C0/D之间差异有统计学意义(P＜0.05);当第28天CYP3A5 AA组和AG组的他克莫司日剂量D分别达到GG组的3.5倍[(0.14±0.03) mg·kg-1 vs (0.04±0.01) mg·kg-1,P=0.00]和1.75倍[(0.07±0.03) mg·kg-1 vs (0.04±0.01) mg·kg-1,P=0.00]时,CYP3A5不同基因型的他克莫司C0才达到同一靶浓度.对于由CsA转换为他克莫司的CYP3A5GG肾移植受者,ABCB1C1236T、G(A)2677T和C3435T基因型及其纯合子单倍体型对初始他克莫司C0/D无影响(P＞0.05).结论 对于需将CsA转换为他克莫司肾移植受者,应根据CYP3A5基因型选择他克莫司的初始给药日剂量,以期迅速达到有效免疫抑制效果.
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婴幼儿肝移植供受者的CYP3A5基因多态性对他克莫司药动学的影响
目的 研究婴幼儿肝移植供、受者的CYP3A5基因型对他克莫司(Tac)药动学的影响,从而建立适合婴幼儿肝移植受者的适合给药方案.方法 将85对肝移植供者和婴幼儿受者根据CYP3A5基因型分为4组:受者表达/供者表达组(EX-R/EX-D组)27例,受者表达/供者不表达组(EX-R/NEX-D组)10例,受者不表达/供者表达组(NEX-R/EX-D组)15例,受者不表达/供者不表达组(NEX-R/NEX-D组)33例.比较并分析各组的Tac服用剂量和血药浓度/剂量值的相关性.结果 NEX-R/NEX-D组受者Tac初始剂量为(0.19±0.08)mg·kg-1 ·d-1,与之相比较,EX-R/EX-D组受者的Tac初始剂量更高,为(0.26±0.09)mg· kg-1·d-1(P＜0.01),此后直到术后12个月后者Tac剂量始终较高.且EX-R/EX-D组受者的血Tac浓度达峰时间更长、药物代谢更快.CYP3A5基因型对于Tac代谢(即血药浓度/剂量)具有显著影响作用,占到36.85％,其中供者的CYP3A5基因型占主要作用,达到30.56％(P＜0.01).结论 肝移植术后受者Tac服用剂量的个体化差异与供、受者的CYP3A5基因多态性密切相关,术前检测供、受者的CYP3A5基因型可以预测肝移植术后Tac药动学,为Tac个体化用药提供可靠的参考指标.对于EX-R/EX-D受者Tac初始剂量可以为0.25～0.30 mg·kg-1 ·d-1.
关键词： 细胞色素P450 CYP3A5 他克莫司 药代动力学 婴儿 肝移植 -
DCD供者CYP3A5基因型对肝移植受者术后他克莫司个体化用药的指导意义
目的 研究心脏死亡器官捐赠(DCD)供者的CYP3A5基因型对肝移植受者术后早期Tac起始用量的指导意义,为Tac的使用提供个体化方案.方法 选择2010年3月至2013年3月接受DCD供肝移植,且与供者CYP3A5基因型不相同的受者36例,将受者分为实验组和对照组.两组受者术后均采用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制方案,实验组受者根据供者CYP3A5基因型的不同调整Tac的起始用量,对照组受者按照传统方法经验给药.两组受者吗替麦考酚酯和泼尼松的使用无差别.结果 术后7d,实验组受者的血Tac浓度为(7.47±1.83)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占72.2％(13/18),对照组为(8.68±5.14)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占38.9％(7/18),两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).实验组需要调整Tac剂量的受者占22.2％,而对照组受者占55.6％,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).术后3个月内,实验组与对照组急性排斥反应发生率分别为22.2％(4/18)和27.8％(5/18),Tac不良反应发生率分别为11.1％(2/18)和22.2％(4/18),实验组均低于对照组,但差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 根据DCD供者CYP3A5基因型的不同,可以科学调整Tac的初始剂量,使肝移植受者术后尽早达到目标血Tac浓度,减少排斥反应发生率和降低Tac不良反应,实现Tac的个体化用药.
关键词： 肝移植 心脏死亡供者 细胞色素P450 CYP3A5 个体化用药 -
汉族肾移植受者稳定期CYP3A5*3基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性
目的 探讨中国汉族稳定期肾移植受者CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性及个体间差异的影响因素.方法 以112例中国汉族稳定期肾移植受者为研究对象,记录受者性别、年龄、身高、体质量等,采用直接测序法检测CYP3A5*3和MDR1C3435T基因型,化学发光微粒子免疫检测法测定全血西罗莫司浓度谷值(C0).研究血西罗莫司浓度个体间差异的影响因素,比较CYP3A5*3和MDR1C3435T不同基因型受者间血西罗莫司浓度的差异.结果 112例中,CYP3A5*1/*1型10例,*1/*3型49例,*3/*3型53例,*1、*3等位基因的出现频率分别为30.81％和69.19％.MDR13435CC型31例,CT型60例,TT型21例,C、T等位基因的出现频率分别为54.46％和45.54％.受者CYP3A5*3基因型是血西罗莫司浓度的主要影响因素(P=0.000),性别、年龄、身高、术后时间、血肌酐、血红蛋白、联合应用环孢素A和MDR1C3435T基因型对血西罗莫司浓度均无影响(P＞0.05).*1/*1型受者C0·剂量-1·体质量-1为(0.0721±0.0202)μg·L-1·mg-1·kg-,*1/*3型受者为(0.1055±0.0395)μg· L-1 ·mg-1 ·kg-1,*3/*3型受者为(0.1395±0.0537)μg·L-1·mg-1 ·kg-1(P＜0.01).不同基因型受者C0·剂量-1·体质量-1的关系为*3/*3型＞*1/*3型＞*1/*1型,*1/*3型受者是*1/*1型的1.46倍,*3/*3型受者是*1/*1型的1.93倍.结论 汉族稳定期肾移植受者的CYP3A5*3基因多态性是其血西罗莫司浓度的主要影响因素,MDR1C3435T基因多态性则对其无影响.与CYP3A5* 3/*3型受者相比较,CYP3A5* 1/*1、*1/*3型受者为达到目标血药浓度需服用更高剂量的西罗莫司.
关键词： 西罗莫司 多态性 单核苷酸 细胞色素P450 CYP3A5 肾移植 -
肾移植受者CYP3A5基因多态性对术后他克莫司药物代谢的影响
目的 研究肾移植受者细胞色素P450 3A(CMP3A)酶系中的CYP3A5基因多态性对术后他克莫司(Tac)药物代谢的影响,并探讨测定CYP3A5基因型的方法 .方法 选取97例肾移植术后常规使用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案的受者.用焦磷酸测序法测定受者CYP3A5基因型;用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定受者全血Tac浓度谷值(C0);比较不同基因型的受者肾移植术后第7天、第14天、1个月、3个月和6个月时的Tac C0,与Tac校正剂量的比值(Tac G0/Tac校正剂量).结果 焦磷酸测序法能够快速准确的测定肾移植受者CYP3A5基因型;97例肾移植受者CYP3A5基因型分别为:CYP3A5+1/*1型17例(17.5%),CYP3A5* 1/*3型35例(36.1%),CYP3A5*3/*3型45例(46.4%).CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型受者肾移植术后Tac G0/Tac校正剂量均显著低于CYP3A5*3/*3型受者.结论 肾移植受者CYP3A5基因型对Tac药物代谢具有显著的影响.采用焦磷酸法测定肾移植受者CYP3A5基因多态性,有助于确定不同个体移植术后理想的Tac起始剂量,实现Tac个体化用药.
关键词： 肾移植 他克莫司 细胞色素P450 CYP3A5 焦磷酸法测序
