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吗替麦考酚酸酯及其活性代谢物麦考酚酸的跨膜转运机制研究
目的 研究吗替麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)及其活性代谢物麦考酚酸(mycophenolic acid,MPA)的跨膜转运机制.方法 建立Caco-2细胞单层模型,进行吗替麦考酚酸酯及麦考酚酸转运实验,用LC-MS/MS方法测定转运实验样品中吗替麦考酚酸酯和麦考酚酸浓度,计算表观通透系数Papp和外排率Pratio,评价药物转运及外排作用,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂维拉帕米用于评价P-gp在吗替麦考酚酸酯和麦考酚酸肠道吸收转运中的作用.结果 麦考酚酸在10、50和100 μmol· L-1的双向转运的表现通透系数Papp,ab[和Papp、ba]分别为(9.70±0.40) ×106cm ·s-1[(13.52±0.28) ×106cm·s-1]、(9.35±0.62)×106cm·s-1 [(11.38±0.59)×106cm·s-1]和(8.69±0.69)×106cm·s-1[(10.53±0.64)×106cm·s-1];外排率Pratio分别为1.39、1.22和1.22,维拉帕米明显降低了外排率.吗替麦考酚酸酯在穿过Caco-2细胞单层转运过程中大部分被水解为麦考酚酸,麦考酚酸转运的量随转运时间延长而不断增加,而吗替麦考酚酸酯转运的量随时间无明显变化.维拉帕米对吗替麦考酚酸酯转运无明显影响.结论 麦考酚酸的跨膜转运受到由转运载体介导的主动转运外排作用影响,P-gp参与了麦考酚酸的跨膜转运.吗替麦考酚酸酯的跨膜转运不存在P-gp的作用,为被动转运.
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吗替麦考酚酯在重症肌无力患者体内的药动学研究
目的 探讨吗替麦考酚酯在重症肌无力患者体内的药动学特征,评价ρ与AUC的相关性.方法 选择8例年龄大于18岁,肝肾功能正常的重症肌无力患者,连续口服霉酚酸酯2g·d-1周后,于再次给药前及给药后1,2,3,4,6,8,10 h取静脉血,用HPLC测定血浆药物浓度,用WinNonlin程序统计分析.结果 用非房室模型计算吗替麦考酚酯的药动学参数,主要的药动学参数为平均ρmax为(11.39±3.23)μg·mL-1,tmax为(1.5±0.8)h,AUCo～12为(38.71±11.23) μg·h·mL".评价不同取血点的血药浓度与AUC的相关性,结果显示,P2与AUC相关性好(r2=0.80);其次为P0和P4(r2 =0.75).结论 吗替麦考酚酯在重症肌无力患者体内的药动学个体差异大,但与健康受试者及器官移植患者无明显差别,考虑到临床取血的可行性,可将ρ0作为该药常规血药浓度监测的指标.
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肾移植后远期吗替麦考酚酯相关慢性腹泻的药物转换效果观察
目的 探讨肾移植后远期发生吗替麦考酚酯(MMF)相关慢性腹泻时将MMF转换为麦考酚钠肠溶片( EC- MPS)后腹泻的改善情况及对受者机体内环境的影响.方法 26例肾移植受者术后6.2年发生MMF相关的慢性腹泻.确诊后首先将MMF减至低用量,腹泻仍未减轻,将MMF转换为EC-MPS,360 mg/d.观察转换2周时腹泻的改善状况,若症状无改善,则停用EC-MPS,改用非麦考酚酸类抗排斥反应药物；若症状明显减轻或消失,则第3周时将EC-MPS的用量提高到720 mg/d.提高剂量后再观察2周,若腹泻症状未加重,则维持此剂量,继续观察3个月；若提高剂量后腹泻加重,则重新减量至360 mg/d.药物转换期间观察腹泻症状改善状况以及转换后不同时间的血白细胞计数、血红素、血清丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐、C-反应蛋白、血钾、血钠、血总二氧化碳(TCO2)及24 h尿蛋白定量等指标.结果 19例于转换药物后2周内腹泻停止,2例腹泻明显减轻,总有效率为80.8％(21/26)；另5例转换后腹泻仍较重,停用麦考酚酸类药物；转换药物后,受者的内环境紊乱得到明显改善,血钾、血钠及血TCO2均恢复至正常水平,尤其重要的是,转换前24 h尿蛋白定量为(0.76±0.48)g,转换第3个月为(0.46±0.53)g,明显低于转换前(P＜0.05).结论 移植后晚期发生MMF相关慢性腹泻时将MMF转换为EC-MPS,可使腹泻减轻,并由此改善机体内环境.
