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酮替芬及赛庚啶对抗氯喹株约氏疟原虫抗药性的逆转作用研究
目的 探讨酮替芬及赛庚啶对抗氯喹株约氏疟原虫抗药性的逆转作用.方法 选用寄生虫病研究所动物室提供的由美国引进的NIH系小鼠,均为高度抗氯喹约氏疟原虫Ac-1虫株感染小鼠,分别给予酮替芬、赛庚啶、磷酸氯喹,并运用体外微量法测定.结果 Ac-1株疟原虫感染小鼠单服磷酸氯喹、酮替芬或赛庚啶后疟原虫均继续增殖；当Ac-1株疟原虫感染小鼠采用磷酸氯喹联合一定剂量的酮替芬或赛庚啶后周围血中疟原虫感染率迅速下降.减虫率下降速度与原约氏敏感株感染小鼠口服同样剂量的磷酸氯喹相仿,甚至更快.当磷酸氯喹剂量为10 mg(kg·d)×4时,低于5 mg/(kg·d)×4的赛庚啶的作用下降,已不足以使小鼠阴转.结论 体外磷酸氯喹与适量的酮替芬或赛庚啶配伍,能增强恶性疟原虫氯喹抗性株对磷酸氯喹的反应性.
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海南恶性疟原虫pfcrt等位基因多态性的单体型研究
目的 建立恶性疟原虫pfcrt(Plasmodium falciparum chloroquine resistant transporter)等位基因多态性的单体型的研究方法,比较我国海南省与东南亚及非洲地区恶性疟原虫的pfcrt等位基因多态性的单体型的特征.方法 来自海南省19份恶性疟滤纸血样提取DNA,通过巢式PCR反应,扩增出包含第72～76、97位密码子的基因片段,根据限制性片段长度多态性(RFLP)分析结果,各选取6份突变型和野生型PCR产物进行DNA测序,检测第72～76、97位密码子序列,从而建立并分析我国海南省恶性疟pfcrt等位基因的单体型.结果 19份滤纸血样本提取的DNA全部扩增出1条195 bp的片段,酶切消化后,有11份出现1条100 bp左右的酶切片段,为野生型pfcrt等位基因,其余8份为1条195 bp的片段,为突变型.基因序列分析发现,野生型pfcrt等位基因的第72～76位密码子单体型为CVMNK,突变型为CVIET,第97位密码子未发现突变.结论 我国海南省氯喹抗药性恶性疟原虫pfcrt等位基因第72～76位密码子的单体型与东南亚和非洲地区抗氯喹恶性疟原虫相应单体型一致.
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从氯喹抗性产生看疟原虫的诱导变异
疟原虫对氯喹抗性的产生机制,一直存在争论,主要有两种观点[1,2],一种认为疟原虫抗药虫株天然存在.氯喹长期大量的应用起着选择(筛选)作用,将敏感个体或群体杀灭,遗留先天性抗药虫株.另一种观点则认为疟原虫获得氯喹抗药性是对后天环境变化的适应.长期维持氯喹刺激,会诱导疟原虫产生抗药性.究竟哪一种观点正确呢?本文提出探讨.
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伯氏疟原虫氯喹敏感株和抗性株对宿主细胞色素P450ⅡB1基因转录的影响
目的:比较伯氏疟原虫氯喹抗性(RC)株和敏感(N)株对宿主肝脏细胞色素P450ⅡB1基因mRNA转录影响的差异.方法:以小鼠CYP450ⅡB1基因的cDNA(552bp)为探针,分别与感染伯氏疟原虫RC株和N株的小鼠肝脏总RNA进行Northernblot杂交.结果:感染伯氏疟原虫N株小鼠肝CYP450ⅡB1基因的mRNA明显低于感染RC株鼠及正常对照鼠,而感染RC株鼠与正常对照鼠之间该基因的转录无明显差异.结论:伯氏疟原虫RC株和N株感染对宿主肝脏CYP450ⅡB1基因mRNA转录的影响有显著差异,为氯喹抗药性疟原虫可加速宿主氯喹代谢的抗药性假说提供了分子生物学依据.
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用pfcrt点突变基因检测技术检测恶性疟原虫氯喹抗药性的初步研究
目的建立一种恶性疟原虫氯喹抗药性基因pfcrt点突变的检测方法,以判断是否存在氯喹抗药性.方法根据恶性疟原虫pfcrt基因序列设计巢式PCR引物,以恶性疟原虫DNA为模板扩增出一条包含第76位密码子的DNA片段;扩增产物经限制性内切酶ApoI消化,用琼脂糖凝胶电泳观察恶性疟原虫pfcrt等位基因是否为突变型.结果 31份样本经巢式PCR扩增均出现140 bp左右的特异性片段.酶切消化后,9份滤纸血样本中有4例出现1条140 bp左右的片段,为突变型pfcrt等位基因,其余5份出现97 bp与48 bp两种酶切片段,为野生型pfcrt等位基因;22份血涂片样本中有10份突变型,突变率为45.16%.14例突变样本中,有1例体内实验氯喹治疗有效.结论巢式PCR-RFLP法可以快速、高效的检测恶性疟原虫pfcrt基因76位密码子的点突变,并且能够初步应用于恶性疟原虫氯喹抗药性的鉴别.
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恶性疟原虫氯喹抗药性基因pfcrt研究进展
自从1959年第1例抗氯喹的恶性疟病人出现以来[1],恶性疟原虫氯喹抗药性(chloroquine resistance,CQR)已经遍及所有恶性疟流行地区,在东南亚地区CQR引发了更为严重的公共卫生问题,在我国云南、海南等省也有CQR恶性疟的流行.因此,对恶性疟原虫氯喹抗药性的研究已经成为当前疟疾防治研究中的一个重点.随着恶性疟原虫基因组研究的进展,抗药性基因已经成为CQR研究的热点.
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氯喹抗药性的分子药理学作用研究进展
氯喹是治疗和预防疟疾有价值的药物.它的药理学作用靶点是血阶段疟原虫的食物消化泡.其作用过程普遍认为氯喹与疟原虫消化血红蛋白后所释放的血红素结合,形成一种复合物-氯高铁血红素(Hemin),因此阻止了疟原虫消化血红蛋白,形成无毒的疟色素(Hemozoin)[1,2].通过这样的过程,产生一种游离基团,破坏疟原虫食物消化泡内的各种酶,如磷酸脂酶、蛋白酶和胞膜[3,4].然而,抗氯喹恶性疟原虫是如何改变了这一过程却知之甚少.随着分子生物学技术的不断发展,对其药理学作用的认识也不断加深.本文对氯喹抗药性的分子药理学作用研究进展做了概述.
