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重组甘精胰岛素对小鼠神经系统的影响及免疫原性研究
目的 研究长效胰岛素重组甘精胰岛素对小鼠神经系统的影响和对犬的免疫原性.方法 选取小鼠40只,随机分为重组甘精胰岛素注射液大剂量组、中剂量组、小剂量组和溶剂对照组,每组10只,均皮下注射给药,测定小鼠行为活动、激怒反应、爬竿运动及自主活动的变化.将24只Beagle犬随机分为重组甘精胰岛素注射液大、中、小剂量组及溶剂对照组,每天皮下注射给药1次,连续3个月,观察犬的免疫毒性和免疫原性.结果 大、中、小剂量的重组甘精胰岛素注射液皮下注射给药后,小鼠步态活动(每分钟在实验台的活动距离)有明显改变,给药后30min及60min步态活动减少,翻正反射降低,攻击和逃避反应差,自主活动减弱,激怒反应减弱.给药前后犬的淋巴细胞分类百分数、淋巴细胞绝时值比较无统计学意义,未检测到血清抗体;免疫器官脾脏、胸腺、淋巴结病理组织学检查均未见明显异常.结论 重组甘精胰岛素对正常小鼠的神经系统有抑制作用,对犬无免疫原性.
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单剂量加替沙星口服在Beagle犬体内药代动力学研究
目的探讨加替沙星口服后在Beagle犬体内药代动力学.方法将18只Beagle犬分为3组,分别灌服34,17,8.5 mg/kg加替沙星,于给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24,36,48,60 h取血,以高效液相色谱法测定血药浓度,用3P97程序分析.结果高、中、低剂量组动物吸收相半衰期(t1/2ka)分别为(0.82±0.96),(0.78±0.77),(1.33±0.43)h,消除相半衰期(t1/2 ke)分别为(7.33±1.79),(6.32±3.28),(5.34±2.60)h,达峰时间(tmax)分别为(6.32±2.32),(3.95±2.18),(5.77±1.62)h,峰浓度(Cmax)分别为(6.31±2.66),(2.67±0.64),(0.64±0.30)mg/mL.药时曲线下面积(AUC0→60)分别为(110.86±43.76),(41.93±5.58),(8.58±2.70)μg·h/mL.结论加替沙星口服易吸收,血药浓度高,代谢慢,临床使用方便.
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Beagle犬急性呼吸窘迫综合征模型的建立
目的:探讨用油酸建立Beagle犬急性呼吸窘迫综合征(ARDS)模型的可行性、稳定性.方法:25只Beagle犬麻醉保定后,通过颈静脉,按0.25±0.03ml/kg缓慢注射油酸,连续监测肺气体交换指标、氧代谢、组织病理学和胸片的改变,以及达到ARDS的诊断标准后各项指标的稳定性.结果:颈静脉泵入油酸后4.16±0.92h,25只Beagle犬达到ARDS诊断标准,其动脉血PaCO227.98±8.25mmHg、PaO2 65.40±11.48mmHg、PaO2/FiO2 182.3±29.6,经呼吸机机械通气治疗,PaO2/FiO2≤200.光镜下见肺间质及肺泡水肿、出血、萎陷和透明膜形成,同时伴炎症细胞浸润.胸片见双侧肺部有浓密或磨玻璃样阴影.结论:通过颈静脉注射油酸,可快速复制血流动力学、肺机械力学、组织病理学改变等均稳定的Beagle犬ARDS动物模型.
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脂质饮食对B eag le犬体内左氧氟沙星药动学的影响
目的：探讨脂质饮食对Beagle犬体内左氧氟沙星（Lfox）药动学的影响。方法6只Beagle犬分别在空腹或进食脂质状态下灌服Lfox胶囊10 mg/kg ，2周后交叉给药；采用高效液相色谱法测定不同时间（48 h内）血药浓度，用3p97软件计算二者的药动学参数并进行比较。结果 Beagle犬空腹组和进食脂质组的药-时曲线均符合二室模型；空腹组和进食脂质组Lfox主要药动学参数t1/2β分别为（11．07±8．46）、（21．79±4．59）h ，tmax分别为（3．42±0．41）、（2．00±0．32）h ，Cmax分别为（2．71±0．60）、（2．52±0．38）μg/mL ，AUC0→ t分别为（36．51±8．66）、（37．19±8．21）μg · h-1· mL -1；除Ka、t1/2Ka 、CL（F）、tmax参数两组比较差异均有统计学意义（P＜0．01或＜0．05）外，其他参数比较差异均无统计学意义（P＞0．05）。结论脂质饮食可使Beagle犬体内Lfox的吸收加快，tmax提前到达，而t1/2β/h延长，排出减慢，有益于Lfox在体内的储留。
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青春期Beagle犬雌性生殖器官形态特征及其首次发情个体差异
[目的]了解青春期中期雌性Beagle犬的卵巢、子宫、阴道、乳腺在不同动情周期的组织学形态及其首次发情的时间差.[方法]取20只10～11月龄雌性Beagle犬,麻醉后失血安乐死,取卵巢、子宫、阴道和乳腺,10%中性缓冲福尔马林固定后制成H&E切片,光镜下观察.[结果]所有犬只均已进入首次发情周期,40%处于动情前期,10%处于动情期(动情后期),50%处于动情间期,无动物处于不动情期(休情期).[结论]试验周期较短的长期毒性试验,应尽量使用月龄超过10个月的Beagle犬;评价性激素样作用药物应考虑动物年龄及个体差异对性成熟时间及周期的影响.
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Beagle犬口服舒必利后血药浓度测定及药动学研究
[目的]建立测定舒必利血药浓度的HPLC方法,并研究Beagle犬单次口服舒必剁的药动学过程.[方法]采用岛津LX-10AVP系列HPLC仪,Inertsil CN-3 (250mm×4.6mm, 5μm)色谱柱,以CH3OH-0.025Mol/LKH2PO4=45:65为流动相,盐酸普奈诺尔作内标.样品在弱碱性条件下用二氯甲烷漩涡混合萃取后挥干进样,荧光检测器检测(Ex=298nm Em=345nm).[结果]血浆标准曲线在20～3200ng·ml-1范围内有良好线性,且精密度、方法回收率、萃取回收率、稳定性均符合要求.经时血药浓度数据用DAS程序进行药动学拟合,表明舒必利的体内过程符合一室开放模型.[结论]本测定方法灵敏、简便、特异性好,可用于舒必利血药浓度测定和药动学研究.同时对Beagle犬单次口服舒必利的药动学过程作了描述性分析,求出了主要药动学参数.
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南五味子软胶囊对Beagle犬的长期毒性研究
目的:观察连续口服给予南五味子软胶囊对Beagle犬的长期毒性反应,以评价其长期用药的安全性.方法:Beagle犬24只,随机分为高(600 mg/kg)、中(220 mg/kg)、低剂量组(80mg/kg)和空白对照组,每组6只,雌雄各半.每天口服1次,连续13周(每周日停1 d)后检查观察各剂量组犬的一般状况、体重变化、摄食量、体温、尿、粪便、心电图、血液学及血清生化指标、大体解剖及组织病理学检查,并进行4周恢复性观察.结果:对组织病理学、血液学指标、心电图、体温、尿、粪便均无影响,对高剂量组体重有轻微影响.连续给药13周,高剂量组v-GGT和ALP明显升高,TP和ALB显著下降,肝脏和肾脏脏器系数明显升高,胸腺重量和脏器系数显著下降.上述毒性反应均于停药后4周内恢复正常.结论:毒性反应的靶器官主要在胸腺和肝脏,毒性反应可逆且程度均较轻,未见延迟性毒性反应;对犬的安全剂量为220 mg/kg;停药后可恢复正常.
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两种注射用新鱼腥草素钠Beagle犬药代动力学研究
目的:建立犬血浆中新鱼腥草素钠浓度测定的方法学,比较羟丙基β-环糊精-新鱼腥草素钠冻干粉针剂对新鱼腥革素钠Beagle犬体内的药代动力学参数影响.方法:高效液相色谱法测定两种注射用新鱼腥草素钠三个不同剂量新鱼腥草素钠给药后不同时间的血浆含量,DAS新药开发统计件计算统计药代动力学参数,结果:羟丙基β-环糊精-新鱼腥草素钠冻干粉针剂与市售注射用新鱼腥萆素钠主要药代动力参数均无显著性差异.结论:羟丙基β-环糊精-新鱼腥草素钠冻干粉针剂和给药剂量对.新鱼腥草素钠静脉给药的体内分布速率无明显影响.
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鱼腥草注射液静脉给药不良反应的实验研究Ⅰ.犬静脉给药不良反应研究
目的:探讨鱼腥草注射液静脉给药引起临床严重不良反应的原因.方法:模拟鱼腥草注射液临床静脉给药的用法用量,分别给予草犬、Beagle犬静脉滴注,观察给予成品鱼腥草注射液、鱼腥草蒸馏液、聚山梨酯80氯化钠注射液后动物不良反应情况.结果:两种犬静脉滴注鱼腥草注射液、聚山梨酯80氯化钠注射液后均在10分钟内出现烦躁、皮肤骚痒、面部(耳朵、嘴唇)、腹部皮肤红斑,耳唇颊水肿、眼内巩膜充血、精神萎靡、无力等严重不良反应,滴注速度对不良反应的发生无明显影响,聚山梨酯80浓度低至0.01mg/ml不良反应发生不明显;鱼腥草蒸馏液无不良反应发生;不同工艺制备的鱼腥草蒸馏液、聚山梨酯80氯化钠注射液试验结果一致.结论:鱼腥草注射波静脉滴注可引起犬严重不良反应,其原因可能是其所含聚山梨酯80所致,药物成分鱼腥草蒸馏液未见不良反应发生;聚山梨酯80静脉给药不良反应的发生可能与其质量、工艺过程、滴注速度、浓度无关.
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免疫低下与正常生理状态Beagle犬类过敏反应的比较研究
目的:建立免疫低下Beagle犬模型,初步探讨中药注射剂对免疫低下、正常Beagle犬模型类过敏反应的区别.方法:用环磷酰胺腹腔注射造模,造模成功后,分别对免疫低下、正常Beagle犬静脉注射肿节风注射液,观察给药前、后动物的行为学变化,检测血清中组胺、IgE、IgG、IgM的含量变化.结果:行为学变化:静注后5min免疫低下组反应强度与正常对照组一致,均为1～2;静注后15～ 30min,免疫低下组均为2～3,正常对照组均为1～2;组胺含量变化:免疫低下组与正常对照组组胺给药后均逐渐升高,于给药后30min开始下降,其中给药后5min、15min、30min免疫低下组组胺含量升高明显,分别为56.53 μg/L、57.83 μg/L、58.98μg/L,与正常组比较具有显著差异;而两组IgE、IgG、IgM比较无明显规律.结论:给药后5～30min,免疫低下组类过敏反应强度大于正常对照组.
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止痒胶囊对Beagle犬长期毒性试验
目的:覌察止痒胶囊长期给药对Beagle犬产生的毒性反应.方法:止痒胶囊内容物825、157、30 mg·kg-1口服给药30天,及停药后15天检查一般状况、血象常规、血液生化、心电图、主要脏器体重比及其病理改变;结果:157、825 mg·kg-1用药30天可使肾皮质出现不同程度灶性脓肿改变;825 mg·Kg-1另伴有灶性肾小管委缩,但停药15天后均恢复.结论:30 mg·kg-1为安全剂量,157 mg·kg-1以上剂量为中毒剂量;但停药后均可恢复.
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Beagle犬后牙解剖特点与微螺钉种植体植入部位的相关研究
目的 对Beagle犬后牙行解剖形态学观察和测量研究,为微螺钉种植体(MSI)在Beagle犬后牙根分叉区的植入提供相关参考数据.方法 对5只Beagle犬后牙区70颗牙齿的实体标本行大体观察,并对根分叉区行相关解剖学测量.测量方法:首先描记出各牙齿牙体长轴,在牙冠上取与牙体长轴垂直的大近远中径AB,过上颌后牙近中尖或下颌后牙中央尖C作与AB垂直且等长的线段CD(D点拟作为实验植入MSI的参照点),分别测量D点至近中根、远中根、根分叉的距离Dm、Dd、Df.结果 实验所用Beagle犬左右侧同名牙Dm、Dd、Df值差异均无统计学意义(P>0.05).各牙位各指标的测量值均服从正态分布,各牙位Dd值与Dm值基本相等,Df值均大于4 mm.结论 D点可以作为MSI在Beagle犬后牙根分叉区植入的参考点.MSI以D点为参照点向近远中移动一定的距离即可达到接触或损伤牙根的目的.本研究结果 可为支抗生物力学及稳定性的动物实验研究中MSI的植入提供一定的参考,也可为在牙根损伤修复动物实验研究中MSI植入时的定位提供参考依据.
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口腔种植体Beagle犬动物模型的建立
目的:以延期和即刻两种方式建立种植体植入Beagle犬下颌骨的动物模型,用以比较研究延期与即刻两种种植方式的种植体周围组织状况差异.方法:选用纯系动物Beagle犬四只,分为两组:延期种植(A组),即刻种植(B组),分别以延期和即刻两种方式将种植体植入Beagle犬下颌骨,并对两种方式植入的种植体进行mPLI、PD、松动度、GI及骨吸收量的比较.结果:种植体植入顺利,种植体植入后均稳固,各项临床检测指标无统计学差异.结论:成功建立延期种植与即刻种植的口腔种植体Beagle犬动物模型,尚不能定论即刻与延期哪种种植方式更好,临床种植方式的选择还需结合临床具体情况,严格控制适应症.
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盐酸莫西沙星片Beagle犬体内药代动力学
目的 建立Beagle犬血浆样品中莫西沙星HPLC测定方法,研究Beagle犬口服盐酸莫西沙星片后体内药动学.方法 色谱柱:依利特C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；流动相:乙腈-0.05mol/L磷酸盐缓冲液(含0.01mol/L四丁基硫酸氢铵,pH=3.8) =15:85;检测波长:295nm;柱温:25℃:流速:1.0mL/min；进样量:20μL.Beagle犬口服盐酸莫西沙星片后定时取血,HPLC法测定血浆药物浓度,DAS2.0软件计算药动学参数.结果 莫西沙星在Beagle犬体内的药-时曲线符合二室开放模型,主要药动学参数Tmax为(3.33±0.23)h,Cmax为(7.35±0.40) μg/mL,AUC为(118.37±13.05) μg/mL·h,t1/2α为(3.64±0.34)h,t1/2 β为(13.49±0.50)h.结论 此测定方法操作简单,专属性强,重现性好,所得药动学参数有助于对莫西沙星的进一步研究.
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S-奥拉西坦和奥拉西坦在Beagle犬体内的药动学对比研究
目的 比较Beagle犬口服S-奥拉西坦(S-ORT)和消旋奥拉西坦(ORT)后在体内的药动学差异.方法 采用双交叉两周期实验设计,分别给予18只Beagle犬口服50、150、450 mg· kg-S-ORT及ORT,采用HPLC-MS/MS法测定血浆中ORT的浓度,分别计算其药动学参数;采用Agilent Poroshell 120 SB-C18色谱柱,流动相为甲醇-水(30∶70,含10 mmol乙酸铵及0.1％甲酸),内标为吡拉西坦,电喷雾离子源(ESI),正离子模式,多反应离子监测(MRM),监测离子为m/z 159.0→1 13.8(ORT)、m/z 143.1→98.0(内标).结果 Beagle犬口服50、150、450 mg· kg-1 S-ORT和ORT后,S-ORT、ORT的主要药动学参数:Cmax分别为42.78±15.29、115.38±71.38、183.24±43.03 μg· mL-和41.95±15.59、94.49±37.87、227.86±211.80μg· mL-1;Tmax分别为1.68±1.27、1.21 ±0.51、1.79±0.51 h和1.46 ±0.40、1.58±0.11、2.00±1.10 h;t1/2分别为1.60±0.34、2.45 ±0.88、3.74 ±0.74 h和1.53±0.35、2.18±0.46、2.90 ±0.73 h.结论 Beagle犬口服不同剂量的S-ORT、ORT后,Cmax、Tmax、t1/2、AUC0…AUC0-∞无显著性差异,主要药动学参数基本一致.
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两种注射用盐酸尼非卡兰在Beagle犬体内的药动学比较
目的 比较两种注射用盐酸尼非卡兰在Beagle犬体内的药动学特征.方法 采用随机、交叉、自身对照的试验设计,将18只Beagle犬分别先后单次静脉注射两种盐酸尼非卡兰3.125 mg·kg-1,用HPLC法测定其血药浓度,用WinNonLin 6.3软件计算药动学参数并进行比较.结果 分别先后单次静脉注射相同剂量的盐酸尼非卡兰供试和参比制剂3.125 mg·kg-1后,犬血浆中尼非卡兰的AUC0→t分别为118.01±15.74、116.39 +47.66 μg·mL-1 ·min,AUC0-∞分别为119.84±15.40、118.50±46.80 μg· mL-·min,Cmax分别为5.31±2.28、4.45±2.27 μg· mL-1,Tmax分别为1.67±1.63、1.00 min,t1/2分别为34.90±4.53、34.76±9.77 min.结论 两种注射用盐酸尼非卡兰在Beagle犬体内的药动学过程无显著差异.
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RP-HPLC测定犬血浆中的青藤碱
目的 采用HPLC法测定犬血浆中的青藤碱.方法 采用Diamonsil C18色谱柱(200mm×4.6 mm,5 μm),流动相为0.78%磷酸二氢钠-乙腈(88:12),流速为1.5 mL·min-1,检测波长265 nm,柱温40℃.以咖啡因作内标,血浆样品用二氯甲烷提取.结果 青藤碱0.01～1.50μg·mL-1与峰面积比值的线性关系良好(r=0.9996);低检测浓度为10 ng·mL-1;方法回收率为95%～101%,提取回收率大于85%;高、中、低浓度的日内和日间RSD均小于8%.结论 所建方法简便、快速、重复性好,适用于青藤碱的药物动力学研究.
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HPLC-MS测定Beagle犬血浆中非洛地平的浓度
目的 探讨测定Beagle犬血浆内微量非洛地平浓度的方法.方法 采用反相高效液相色谱-质谱联用法检测.以尼莫地平为内标,Cosmosil ODS(150 mm×2.0 mm,5 μm)为色谱柱,流动相为乙腈-0.1%醋酸铵水溶液(85: 15),柱温40℃,流速0.2 ml·min-1.结果 非洛地平的线性范围为0.5～200.0 ng·ml-1(r2＝0.9992),低定量限为0.5 ng·ml-1,批内、批间RSD均小于15%,提取回收率大于90%.结论 所建方法方便、快速,灵敏度高,精密度和重复性好,测定准确,适用于Beagle犬血浆中微量非洛地平的测定及生物利用度试验.
关键词： 非洛地平 高效液相色谱-质谱联用法 Beagle犬 血药浓度 -
四季青中原儿茶酸在beagle犬体内的药动学研究
目的 建立LC-MS/MS法测定血浆中原儿茶酸的浓度,并对beagle犬灌胃四季青水煎液后原儿茶酸的药动学进行研究.方法 Beagle犬血浆样品以酮洛芬为内标,用乙腈沉淀蛋白,采用LC-MS/MS法进行分离和测定.色谱柱为C18(4.6mm×100mm,2.7μm);流动相为80％乙腈-20％水(含0.1％甲酸),流速为0.2mL/min,柱温为30℃.质谱条件:电喷雾离子源(ESI),负离子模式,多反应离子监测(MRM),检测离子为原儿茶酸m/z 153.0→109.0,内标酮洛芬m/z 253.1→209.1.6只beagle犬单次灌胃四季青水煎液50mL(0.2g/mL)后,于给药前及给药后0.083、0.167、0.333、0.5、0.667、0.833、1、1.5、2、3、4和6h采血,以LC-MS/MS法测定原儿茶酸在beagle犬体内的血浆浓度,并用非房室模型计算药动学参数.结果 原儿茶酸浓度在0.05～2.00μg/mL范围内线性关系良好,定量下限为0.05μg/mL,批内和批间精密度RSD均小于8.6％,准确度为92.3％～102.0％.Beagle犬分别单次灌胃1g/kg(生药量)四季青水煎液后,其主要药动学参数Cmax为(1.53±0.33)μg/mL,Tmax为(0.42±0.09)h,t1/2为(0.80±0.16)h,MRT0～t为(1.04±0.14)h,MRT0～∞为(1.32±0.26)h,AUC0～t为(1.90±0.35)mg/mL)·h,AUC0-∞为(2.02±0.33)(μg/mL)·h.结论 本实验中建立的LC-MS/MS法专属性强、快速灵敏,可以用于犬血浆中原儿茶酸的测定.Beagle犬单次灌胃四季青水煎液后,血浆中原儿茶酸能快速吸收,达峰速度较快,在体内能滞留一定时间,有利于四季青药效作用的发挥.
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Beagle犬异氟醚组织/气分配系数测定
目的测定Beagle犬异氟醚不同组织/气分配系数.方法选择健康成年Beagle犬4只,雌雄各半.在氯胺酮基础麻醉下,经股动脉放血处死后,分别取其部分心、肝、肾、脑、肌肉及腹腔脂肪组织并制成匀浆.采用注射器顶空2次平衡法,首先经气相色谱仪测定异氟醚组织匀浆/气分配系数,再根据容积比分配系数而获得异氟醚各组织/气分配系数.结果在37℃条件下,Beagle犬异氟醚脂肪/气分配系数(53.21±2.55)与所测得的其它各组织/气分配系数相比,有显著性差异(P＜0.01);而心(2.11±0.43)、肝(1.98±0.27)、肾(1.76±0.19)、脑(2.02±0.08)和肌肉(2.11±0.42)的异氟醚组织/气分配系数间无显著性差异(P＞0.05).结论在所测定的Beagle犬异氟醚各组织/气分配系数中,以脂肪/气分配系数为大.
