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HOXD13基因突变及所致疾病
HOX基因家族在脊椎动物的肢体发育中发挥巨大的作用.隶属于HOXD基因群的HOXD13基因参与肢体远端(手和脚)的发育过程.HOXD13基因突变可以导致并多指(趾)畸形.随着研究的深入,新的突变以及疾病类型不断被发现,对HOXD13基因的结构与功能,以及HOXD13基因突变引起的疾病有了进一步认识.
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一个中国人并多指(趾)畸形家系中HOXD13基因突变的检测
目的 在一个中国汉族并多指(趾)畸形家系中检测HOXD13基因致病突变.方法 通过PCR扩增HOXD13基因外显子序列,对产物进行直接测序及TA克隆测序寻找致病突变.结果 在患者中发现HOXD13基因外显子1的5'末端丙氨酸重复区内,具有27bp的不完全三核苷酸重复的插入突变,使其多聚丙氨酸链延长了9个丙氨酸残基.结论 HOXD13基因内9个丙氨酸残基的延展突变为该家系的致病突变.
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多指(趾)家系的HOXD13基因分析
目的 分析常染色体显性遗传性多指(趾)家系的HOXD13基因.方法 采集一个常染色体显性遗传性多指(趾)家系的外周血,应用聚合酶链反应和直接测序技术,对该家系成员中HOXD13基因的外显子进行分析.结果 2号染色体上的HOXD13基因未出现基因变异.结论 HOXD13基因不是该家系的致病基因,该家系的致病基因很可能是一个新基因.
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先天性并(多)指(趾)畸形家系的HOXD13基因突变分析
先天性并(多)指(趾)(synpolydactyly,SPD)为常染色体的显性遗传病,常有家族发病的倾向.SPD是目前发现的第一个由HOXD13突变所导致的人类畸形综合征.
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一个常染色体显性遗传并多指(趾)Ⅰ型家系HOXD13基因的突变分析
目的 明确一个常染色体显性遗传并多指(趾)家系的致病基因突变,为产前诊断提供依据.方法 对该家系成员进行详细的临床检查,确定肢端畸形的类型.通过系谱分析确定其遗传方式.采集家系成员外周血,提取基因组DNA.通过文献复习,选择与肢端发育异常有关的HOXD13作为候选基因进行突变检测.应用PCR扩增与Sanger测序,对患者进行突变检测.通过TA克隆及琼脂糖凝胶电泳进一步验证突变.结果 分析家系图谱与临床特征,确定该家系为一常染色体显性遗传并多指(趾)家系.突变检测发现,家系患病成员HOXD13基因第1外显子内插入了27 bp,从而导致其编码的多聚丙氨酸链中被插入了9个丙氨酸残基,而家系正常成员则无此突变.结论 该常染色体显性遗传并多指(趾)家系的致病突变为HOXD13基因多聚丙氨酸链的延展突变.
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GLI3基因在单纯性马蹄内翻足发生中的调控机制
目的 探讨在单纯性马蹄内翻足发生过程中GLI3基因的凋控机制.方法 构建荧光素酶报告基因表达载体,分析大鼠Gli3基因5′侧翼启动子区域的活性.用P-Match软件预测Gli3基因上游序列中转录因子的结合位点,并通过染色质免疫沉淀实验、凝胶迁移实验验证.用RNA干扰实验以及构建Hoxd13表达载体,观察其在L6细胞中对Gli3基因表达的影响.结果 在大鼠Gli3基因序列的启动子区域发现2个Hoxd13的结合位点,染色质免疫沉淀和凝胶迁移实验证实Hoxd13结合于结合位点2上.Hoxd13表达下调时,Gli3基因表达明显上调.Hoxd13基因表达上调时,Gli3基因则表达下调.结论 在大鼠胚胎肢体发育中,Hoxd13蛋白可能与Gli3基因启动子区的Hoxd13结合位点2结合,调控Gli3的表达.
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常染色体显性遗传并多指一家系致病基因分析及产前诊断
目的 分析常染色体显性遗传并多指( synpolydactyly,SPD)一家系的致病基因,为家系成员提供遗传咨询和产前诊断.方法 临床诊断依据患者的临床特征和手足X线检查结果；致病基因分析采用候选基因分离策略,通过连锁分析确定该家系致病基因与已知SPD致病基因的连锁关系,PCR扩增HOXD13基因检测基因突变.于孕16～21周对家系中高危妊娠的胎儿行超声诊断,并抽取孕妇羊水提取胎儿脱落细胞DNA进行连锁分析和突变检测验证.结果 临床特征和家系分析表明该家系符合典型的常染色体显性SPD特征；连锁分析表明位于HOXD13基因两侧的D2S1238、D2S1245两个短串联重复序列位点与该家系致病基因呈紧密连锁状态.家系患者的HOXD13基因编码的聚丙氨酸链中丙氨酸残基由正常的15个延伸为24个,HOXD13基因为该家系的突变基因.超声诊断提示妊娠胎儿正常,连锁分析和突变检测也证实胎儿不携带HOXD13基因突变.结论 HOXD13基因为该先天性并多指(趾)家系的致病基因；联合使用B超和基因诊断方法可为患者提供准确的产前诊断.
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中国人并多指(趾)畸形家系中HOXD13基因突变及产前诊断
目的对中国山东一个并多指(趾),又称Ⅱ型并指(趾),畸形大家系进行致病基因突变的鉴定,确定中国人并多指(趾)畸形家系中是否存在 HOXD13基因突变;通过检测突变 HOXD13基因对高危胎儿进行产前基因诊断.方法根据家族史、临床体征和手足X线检查进行临床诊断;采集家系成员外周血标本及受检孕妇羊水和绒毛标本,常规提取基因组DNA;设计并合成1对特异引物,通过PCR扩增 HOXD13基因第1外显子内多聚丙氨酸链编码序列;PCR扩增片段经琼脂糖凝胶电泳检测,异常扩增片段经TA克隆后测序鉴定;产前诊断中,通过PCR扩增、变性聚丙烯酰胺凝胶电泳和银染检查 HOXD13基因内及基因两侧共3个微卫星多态标记进行单体型分析.结果本家系4代54人,患者16人(男6人,女10人);手足共同表现为:3/4完全并指伴软组织蹼内多指,4/5并趾伴软组织蹼内多趾;外显率为100%,表现度变异明显.上述表现符合典型常染色体显性并多指(趾)的表型特征.对家系中18人(患者9人)进行 HOXD13基因分析,结果显示:全部患者多聚丙氨酸链中丙氨酸残基数由正常的15个延长为24个.通过 HOXD13基因多聚丙氨酸链延展突变检测和单体型分析,对家系中1女性患者两次怀孕进行产前诊断,发现胎儿均携带突变 HOXD13基因.结论首次在中国人典型并多指(趾)大家系中发现 HOXD13基因多聚丙氨酸链延展突变;联合 HOXD13基因多聚丙氨酸链延展突变检测和单体型分析,首次完成2例并多指(趾)胎儿的产前基因诊断.
