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索拉非尼治疗国人中晚期原发性肝癌的临床研究
目的:观察索拉非尼治疗国人中晚期原发性肝癌(PLC)患者的有效性和安全性,进行亚组分析以探索患者基线特征,索拉非尼治疗期的长短及进展后的治疗选择与预后的关系.方法:回顾性分析本中心2005年11月-2013年5月间应用索拉非尼治疗77例中晚期PLC患者的有效性和安全性.均采用索拉非尼口服400 mg,bid.每6周按照RECIST标准(1.0版)评价客观疗效,观察无疾病进展时间(PFS)和生存期(OS),并动态监测血清甲胎蛋白(AFP)变化.一般毒性按照NCI-CTC 3.0标准观察和判定.结果:全组77例患者中,有76例可以评估疗效,其中获得部分缓解(PR)3例,稳定(SD) 50例,进展(PD)23例,客观缓解率(RR)为3.9％,疾病控制率(DCR)为69.7％,中位无疾病进展时间(mPFS)为86 d,中位生存期(mOS)为214 d.SD患者的中位稳定持续时间为85 d.血清AFP反应率为12.7％.进一步的分层分析提示,既往接受过局部治疗的患者较未接受过任何治疗的患者预后较好,索拉非尼治疗超过90 d的患者,PFS和OS均获得延长,但病情进展后继续服用索拉非尼者未见明显的生存获益.手足皮肤反应是影响索拉非尼治疗的主要的不良反应.结论:索拉非尼治疗国人中晚期PLC患者有较好的病情控制和生存获益,不良反应可控,值得临床上广泛应用.
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以离子液体为反应介质一锅法合成索拉非尼
目的:以离子液体为反应介质,筛选出绿色合成索拉非尼的较优条件.方法:在离子液体[EMIM] BF4中分别制备了4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺和4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯中间体,二者进一步反应制得索拉非尼,进而考察反应温度、反应时间、中间体滴加顺序和离子液体循环使用次数对索拉非尼收率的影响.结果:终筛选得到绿色合成索拉非尼的反应条件,即将含有4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的离子液体滴加到4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯的离子液体中,室温下反应2h,索拉非尼的收率为60％(以4-氯-2-甲基氨甲酰基吡啶计).结论:以循环使用的离子液体[EMIM]BF4为反应介质一锅法合成了索拉非尼,为绿色合成索拉非尼提供了可行的合成路径.
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索拉非尼专利分析
通过对全球范围内有关索拉非尼的专利分析,探寻拜耳公司作为原研企业对索拉非尼的专利申请布局策略,以及国内企业的跟进状况,希望藉此为国内制药企业对知识产权的保护和规避专利侵权风险提供启示.
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索拉非尼的药理及临床研究
索拉非尼是一种新型口服多靶点的抗肿瘤药,通过抑制Raf-1激酶从而靶向于细胞间信号传导通路直接抑制肿瘤生长,并通过抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGF-2)和血小板衍生生长因子(PDGF)受体,阻断肿瘤血管生成途径.主要用于肾细胞癌的治疗.现综述其药理作用、药动学、临床研究、药物相互作用及不良反应的研究进展.
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索拉非尼引起移植肝肝功能异常1例
索拉非尼是近年来研制的一个口服多靶点抗肿瘤药物,它可显著延长晚期肝细胞癌患者生存时间,但其对肝功能是否有影响尚不清楚.给予索拉非尼治疗1例原发性肝细胞癌行肝移植术后11个月出现双肺转移的患者,服用索拉非尼3个月后肺内转移灶数目减少、体积缩小,但服药2周后患者转氨酶开始持续升高,此期间胆红素水平正常,无巨细胞病毒感染及乙肝活动证据.肝组织学检查见类似急性排斥反应表现.停用索拉非尼后转氨酶开始下降,3周后恢复正常.提示索拉非尼可抑制肺转移性肝癌的生长,但可能导致移植肝肝功能的损害.
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抗肿瘤药物索拉非尼所致肝损害文献概述
索拉非尼是一种多靶点生物靶向治疗抗肿瘤药物,主要用于治疗晚期肾细胞癌和和肝细胞癌.近年来国内有文献报道,本品可致肝功能损害,现概述如下:余先焕等报道,患男,64岁,原发性肝细胞癌患者,因行肝移植术后出现双肺转移给予索拉非尼400mg治疗,bid,服药2周后,发现血清转氨酶水平轻度升高,呈渐进性,查肝功能ALT132U/L,AST146U/L,r-GT348U/L.遂停药,1周后复查血清肝转氨酶水平下降,3周后恢复正常.提示索拉非尼可抑制肺转移性肝癌的生长,但可导致移植肝功能的损害[1].
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索拉非尼致高血压并发急性心肌梗死死亡
1例72岁女性患者,既往有高血压史,经治疗血压控制在正常范围内.因肾癌肺转移,口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4g,每天2次.用药2d后,患者出现头痛,BP 170/120mm Hg.给予贝那普利及吲达帕胺治疗,血压恢复正常,继续使用索拉非尼治疗,4 d后患者突发下壁心肌梗死,出现心律不齐,室颤.给予升压、扩容、抗凝、气管插管辅助呼吸、除颤等综合抢救治疗,终因病情危重,抢救无效死亡.
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索拉非尼自微乳化给药系统的制备及药物动力学研究
索拉非尼(Somfenib)是一种新型抗肿瘤药物,但其在水中难溶,生物利用度低.为了增加索拉非尼的生物利用度,本研究制备了索拉非尼自微乳化给药系统,并以大鼠为实验动物测定了该给药系统的口服相对生物利用度.该给药系统以油酸乙酯(20%,w/w)为油相,聚氧乙烯蓖麻油(48%,w/w)为主要乳化剂,聚乙二醇400(16%,w/w)和乙醇(16%,w/w)为助乳化剂,索拉非尼的终浓度为20mg/mL.该制剂自微乳化后粒径为20-25mm.与索拉非尼混悬液相比,自微乳化给药系统可以显著增加索拉非尼的AUC,Cmax-,和MRT,降低清除率TmaxT.没有明显变化.尤其是与口服混悬液相比,其对生物利用度提高近25倍,说明索拉非尼自微乳化给药系统有望开发成为增加其口服吸收的药物制剂.
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索拉非尼固体脂质纳米粒冻干粉制备及体外释药特性研究
目的 制备索拉非尼固体脂质纳米粒,并考察其理化性质及体外释药特性.方法 采用乳化蒸发-低温固化法制备索拉非尼固体脂质纳米粒,透射电镜观察形态,激光粒度仪测定粒径和Zeta电位,葡聚糖凝胶法和HPLC测定其包封率,透析法考察其体外释药特性,冷冻干燥法制备索拉非尼固体脂质纳米粒冻干粉,差示扫描量热分析其物相状态.结果 制得索拉非尼固体脂质纳米粒为类球形实体,粒径分布比较均匀,平均粒径为(108.2±7.0)nm,多分散指数为(0.250±0.022),Zeta电位为(-16.4±0.7)mV；测得3批样品的平均包封率为(73.49±1.87)％；体外释放符合Weibull模型；等体积15％甘露醇作冻干保护剂效果较好；DSC分析证明纳米粒已形成.结论 乳化蒸发-低温固化法适用于索拉非尼固体脂质纳米粒的制备,所制纳米粒各项物理指标稳定,具有明显缓释作用.
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分子靶向药物索拉非尼微晶制剂的制备及其裸鼠体内抗肿瘤活性研究
目的 制备分子靶向药物索拉非尼(sorafenib)的微晶制剂,确定其在体内的缓释性质与是否具有对肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的长效抗肿瘤活性.方法 制备索拉非尼的增溶制剂与微晶制剂,建立HCC细胞MHCC97-H的皮下肿瘤模型,在MHCC97-H细胞皮下肿瘤中分别注射索拉非尼的增溶制剂或微晶制剂,在系列时间点留取实验动物的血液或肿瘤组织标本,通过检测血液与肿瘤标本中索拉非尼的含量确定微晶制剂是否具有缓释特性.进一步,在皮下肿瘤组织中分别注射索拉非尼的增溶制剂或微晶制剂,检测肿瘤组织在免疫缺陷小鼠皮下的生长情况.以定量PCR(qPCR)检测皮下肿瘤中上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关指示分子的mRNA表达.从皮下肿瘤组织表面剥取性状良好的组织微块,移植于免疫缺陷小鼠肝脏,检测不同组皮下肿瘤中HCC细胞在肝脏原位的生长情况.结果 与索拉非尼增溶制剂相比,索拉非尼微晶制剂具有缓释特性.单次给予索拉非尼微晶制剂能够实现对HCC皮下肿瘤的抑制作用.结论 制备得到分子靶向药物索拉非尼微晶制剂,其具明确的抗肿瘤活性.
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索拉非尼的合成
目的 合成抗肿瘤新药索拉非尼.方法 以2-吡啶甲酸 (2) 为原料,经卤化,酰胺化,成醚制得中间体(6),再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(7)成脲制得索拉非尼(1).结果 以总收率56%合成了索拉非尼,结构经核磁氢谱(1H-NMR)、质谱 (MS) 确证.结论 本方法原料易得,操作简单,总收率较高,而且整个过程不需柱色谱纯化,适合工业化生产.
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索拉非尼——首个获准上市的多靶点靶向治疗药物
甲磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate,商品名:Nexavar,多吉美),是由拜耳与Onyx公司联合开发的用于治疗晚期肾细胞癌的药物,于2005年12月20日被美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准上市.索拉非尼的化学名是4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺,临床用其甲磺酸盐,分子式:C21H16C1F3N4O3·C7H8O3S,相对分子质量637.
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索拉非尼不良反应文献回顾性分析
目的 通过分析索拉非尼不良反应的发生原因及规律、临床表现及转归情况,旨在为临床安全用药提供参考依据.方法 检索2006年至2016年国际学术期刊有关索拉非尼不良反应个案报道,筛选后采用回顾性研究方法,对患者基本情况、疾病信息、累及器官或系统及临床表现、评价与转归等方面进行统计分析.结果 共收集索拉非尼致不良反应93例,其中新的不良反应22例.分析显示,男性患者多于女性,61 ～ 80岁所占比例高为45.16％,ADR主要发生在用药1个月之内(占71.11％).皮肤及附件损害的不良反应多,占总ADR临床表现的51.52％;消化系统的ADR损害其次,占22.73％,但其死亡病例多(19例中6例死亡).案例报道的ADR相关性评价较高.结论 索拉非尼引起的不良反应可累及全身多个系统,在临床用药过程中应加强监测,及时处理对症治疗.
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索拉非尼联合TACE治疗晚期原发性肝癌的临床观察
目的 观察索拉非尼联合经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗晚期原发性肝癌(HCC)的疗效及不良反应.方法 回顾性分析本院口服索拉非尼1个月以上并行TACE治疗的65例晚期原发性肝癌患者,按照RECIST标准对其疗效进行评价,并记录不良反应发生情况.结果 患者总体存活率为66.2％,存活43例中31例疾病稳定,部分缓解7例,疾病控制率为88.4％.不良反应发生率为78.5％,经对症处理后绝大多数明显缓解.结论 索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC安全有效.
关键词： 索拉非尼 经导管肝动脉化疗栓塞 原发性肝癌 -
晚期肝癌患者对索拉非尼耐药机制的研究进展
肝细胞癌是临床中常见、具侵袭性的恶性肿瘤之一.索拉非尼是多靶点、多激酶抑制剂,也是公认的治疗晚期原发性肝癌的一线标准治疗药物.但患者对其的耐药性,严重影响了索拉非尼的治疗效果.本文主要从肿瘤微环境、缺氧、上皮细胞间质化、肿瘤干细胞等几个方面对索拉非尼耐药机制的研究进展进行综述.
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榄香烯逆转索拉非尼治疗肝癌耐药的体外研究
目的 探讨榄香烯体外逆转肝癌HepG2细胞株耐索拉非尼的作用及其机制.方法 购置肝癌HepG2细胞系,经过索拉非尼处理,获得索拉非尼肝癌耐药细胞;使用随机数字表,将获得的索拉非尼细胞株分为榄香烯组、索拉非尼组、榄香烯+索拉非尼组及阴性对照组,通过MTT实验、Western Blot检测等分析各组治疗效果.结果 榄香烯+索拉非尼组细胞12 h、24 h抑制率,均高于榄香烯组、索拉非尼组及阴性对照组(P<0.05);榄香烯组细胞12 h、24 h抑制率,均高于索拉非尼组及阴性对照组(P<0.05);索拉非尼组细胞12 h、24 h抑制率,高于阴性对照组(P<0.05);榄香烯+索拉非尼组P21蛋白水平,高于榄香烯组、索拉非尼组及阴性对照组(P<0.05);榄香烯组P21蛋白水平,高于索拉非尼组及阴性对照组(P<0.05);索拉非尼组P21蛋白水平,高于阴性对照组(P<0.05);榄香烯+索拉非尼组Raf激酶水平,低于榄香烯组、索拉非尼组及阴性对照组(P<0.05);榄香烯组Raf激酶水平,低于索拉非尼组及阴性对照组(P<0.05);索拉非尼组Raf激酶水平,低于阴性对照组(P<0.05).结论 榄香烯能逆转肝癌细胞对索拉非尼的获得性耐药,且协同索拉非尼能发挥联合抗肿瘤作用,能为临床肝癌治疗提供新的思路与方法.
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TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌的影像学分析
目的 分析TACE 联合索拉非尼治疗肝细胞癌(HCC)的影像学表现,评估联合治疗的疗效,寻找索拉非尼治疗HCC 可能的影像学证据.方法 2008 年8 月至2010 年10 月收治的30 例HCC 患者,男性25 例,女性5 例,年龄30～68 岁,平均年龄56 岁.患者接受TACE 联合索拉非尼治疗.影像学(CT/MR)随访6～20 个月,平均9 个月,分析影像学表现,根据实体肿瘤RECIST 修订标准进行疗效评估.结果 根据病灶碘油沉积的分布将病灶的CT 图像表现分为四型.Ⅰ型--病灶无碘油沉积,全部或部分呈低密度.II 型--病灶中心碘油沉积,周围呈低密度.III 型--病灶碘油致密沉积.Ⅳ型--病灶碘油沉积区与低密度区混杂分布.30 例患者中出现Ⅰ型表现5 例,II 型表现3 例,III 型表现6 例,Ⅳ型表现15 例,一周后因严重腹痛停药1 例.结合CT 和MR 动态增强扫描图像将病灶进一步分为肿瘤有存活及无存活两种类型.其中,Ⅰ型表现的5 例患者肿瘤存活3 例,无肿瘤存活2 例,低密度区无肿瘤存活.II 型表现的3 例患者中,肿瘤存活2 例,无肿瘤存活1 例.III 型表现6 例患者中肿瘤存活者2 例,无肿瘤存活者4例.Ⅳ型表现15 例患者中肿瘤存活15 例.出现Ⅰ型表现的时间为2～8 个月,平均5.3 个月.随访第5 个月,根据实体肿瘤RECIST 修订标准评估疗效,29 例患者出现CR 3 例,PR 6 例,SD 11 例,PD 9 例,DCR 68.97%.结论 影像学可反映TACE 联合索拉非尼治疗HCC 的疗效,Ⅰ型表现中病灶无碘油沉积的坏死性低密度区可能体现索拉非尼参与治疗的结果.
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观察索拉非尼治疗晚期肾癌期间高血压的发生及其处理
目的 探讨索拉菲尼治疗晚期肾癌期间引发高血压几率,以及降压治疗对索拉菲尼疗效的预测关系.方法 选择该院肿瘤科收治的晚期肾癌患者28例,给予所有患者索拉菲尼口服,统计服药期间高血压发生率.并根据高血压分级标准对高血压进行分级,观察高血压的发生与索拉非尼疗效的关系.结果 28例晚期肾癌患者服用索拉菲尼后,总有效率为82.14％,引发高血压例数为8(28.57％)例,包括1级高血压患者2例,2级4例,3级2例,无4级及高血压危象出现,且通过生活指导、药物治疗后,血压控制在标准范围内,血压稳定,未出现索拉菲尼减量与停药病例.且索拉非尼疗效与高血压发生率关系对比,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 索拉菲尼治疗晚期肾癌期间极易引发高血压,但均为轻中度高血压,且均可平稳降压,不会导致索拉非尼减量与停药,且高血压发生与索拉菲尼疗效无直接关系.
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经动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗原发性大肝癌的效果
目的 探讨经动脉化疗栓塞(TACE)联合索拉非尼治疗原发性大肝癌的效果.方法 选取2014年1月～2017年10月在我院收治的60例原发性大肝癌患者作为研究对象,根据不同治疗方式将其分为研究组、对照组,每组30例.对照组患者单纯进行TACE治疗,研究组在TACE治疗基础上给予索拉非尼进行联合治疗,并将两组治疗效果、肝功能指标及治疗期间不良反应发生率进行比较.结果 研究组患者的临床总有效率显著高于对照组的,差异有统计学意义(P＜0.05);两组患者术前ALB、ALT、TBil等肝功能指标的比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后研究组患者ALT、TBil的指标明显优于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);研究组患者的不良反应发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 相较于单一治疗方案,在TACE治疗基础上联合索拉非尼对原发性大肝癌患者进行治疗效果更为显著,可有效改善患者肝功能指标,且无明显毒副反应,用药安全性较高,具备较高临床运用价值.
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射频消融联合索拉非尼治疗中晚期肝癌对患者肝功能的影响及疗效分析
目的 探讨射频消融术联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的临床效果及对患者肝功能的影响.方法 选取2013年2月-2015年11月收治的中晚期原发性肝癌患者46例为研究对象,经随机数字表法分为对照组23例、观察组23例,对照组仅行射频消融术治疗,观察组在对照组基础上结合索拉非尼治疗,观察2组治疗总有效率、治疗前后肝功能指标变化及治疗后1年、2年存活情况.结果 治疗总有效率观察组为91.30％,与对照组65.22％比较,显著较高,差异有统计学意义(P＜0.05);肝功能指标治疗前2组差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后2组谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、总胆红素(total bilirubin,TBiL)均有上升,但观察组治疗后上述指标水平低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组治疗后1年、2年存活率分别为86.96％、78.26％,对照组治疗后1年、2年存活率分别为60.87％、47.83％,观察组显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 射频消融术联合索拉非尼治疗中晚期肝癌,可获得确切疗效,患者远期存活率较高,且可减少肝功能损害,具有较高的临床应用价值.
