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全身放疗在造血干细胞移植中的研究进展
全身照射疗法(TBI)是一种姑息治疗,该方法已经成功地应用在慢性淋巴细胞白血病或滤泡性淋巴瘤等无干细胞支持的放射敏感的疾病中.目前,在血液系统恶性疾病中造血干细胞移植是较为有效的治疗手段之一,其中全身放射治疗与大剂量化疗是造血干细胞移植疗法的经典预处理方案.TBI方法主要应用在造血移植环境中,具有较强的周期非特异性抗肿瘤效应和免疫抑制效能.TBI给予干细胞移植病人超过正常骨髓的辐射耐受量,通过重建病人的造血和免疫来达到治疗目的.
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低剂量辐射预处理对GVHD影响的实验研究
目的 通过研究低剂量辐射(low does radiation,LDR)的适应性反应对小鼠的影响,探讨低刺量辐射预处理对GVHD的影响.方法 实验根据LDR干预与否分为3组,30只BALB/c小鼠随机分为:全身照射TBI组(组Ⅰ),LDR+TBl实验组(组Ⅱ),空白对照组(组Ⅲ).照射后4 h内经尾静脉输入脾淋巴细胞和骨髓细胞的混合液,观察各组小鼠的生存期,并取不同器官做病理切片观察GVHD的发生情况.结果 与单纯TBI组相比.联合照射组的GVHD的发生程度较轻,且生存期较单纯TBI组长,差别有统计学意义.结论 LDR的适应性反应可以减轻TBI对机体的损伤,尤其是肠道的损伤,从而减弱细胞因子风暴而达到减轻GVHD的发生程度.
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Vα14iNKT细胞对异基因骨髓移植GVHD具有抑制作用
研究初步探讨了在同种异基因骨髓移植中过继性输注体外扩增的Vα14iNKT细胞对急性GVHD的抑制作用.小鼠脾细胞体外经α-GalCer和IL-2的联合刺激扩增得到Vα14iNKT细胞.建立C57BI/6→DBA/2小鼠急性GVHD模型,即急性GVHD组.在此模型基础上,过继性输注供鼠Vα14iNKT细胞,即实验组.对各组受鼠GVHD发病情况、相关病理学检查、生存情况及血清中Th1/Th2型细胞因子的变化情况进行比较.结果是在体外刺激下,Vα14iNKT细胞能分泌Th1/Th2型细胞因子.体内实验发现,与急性GVHD组相比,实验组受鼠在移植后GVHD各项病症明显减轻,生存期显著延长.另外,通过对血清中细胞因子的测定发现,在骨髓移植后第7天,实验组IL-4分泌量显著高于急性GVHD组;而IFN-γ水平无显著性差异.表明体外诱导的供者Vα14iNKT细胞能通过调节Th1/Th2型细胞因子的产生有效地抑制急性GVHD.这为体外扩增的供者iNKT抑制GVHD的作用机制及NKT细胞疗法的临床运用提供了新的思路.
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TJU103联合CTLA4-Ig对T细胞表型和分泌细胞因子的影响
本研究应用HLA半相合供、受者间单向混合淋巴细胞培养(MLC)体系,体外检测了联合应用TJU103和CTLA4-Ig对供者T细胞增殖以及表型和分泌细胞因子的影响.结果显示,单独应用TJU103和CTLA4-Ig均能够降低T细胞的增殖活性.二者联合应用具有明显的协同抑制增殖效应,并能够使CD4+ CD69+/CD8+ CD69+比值降低,Thl型细胞因子(TNF-α,IFN-γ)分泌减少,Th2型细胞因子(IL-4)分泌增加.提示TJU103和CTLA4-Ig联合应用能够阻断供者T细胞激活的抗原和共刺激双信号通路,抑制T细胞的增殖活性,使CD4+ CD69+/CD8+ CD69+比值降低,并能够调节Th细胞分化,诱导Th细胞免疫偏离,使辅助性T细胞更多地向Th2细胞方向分化,可以作为一条预防临床HLA半相合造血干细胞移植重度移植物抗宿主病(GVHD)的新途径.
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表观遗传调控防治移植物抗宿主病的研究进展
移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)是骨髓/造血干细胞移植(bone marrow/hematopoietic stem cell transplantation,BMT/HSCT)主要并发症之一,是影响BMT/H SCT后长期存活的重要因素.近年来研究表明,表观遗传修饰包括组蛋白去乙酰化、组蛋白甲基化和DNA甲基化在GVHD的发生发展中起着重要作用,组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白甲基化酶抑制剂和DNA甲基化酶抑制剂能有效预防或治疗GVHD.因此,对表观遗传调控的研究将为GVHD预防和治疗提供新的思路和方法.
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AGM区基质细胞对异基因骨髓移植后造血重建及GVHD的影响
目的探讨AGM区基质细胞对异基因骨髓移植后造血重建及GVHD的影响.方法以7.5GY60Coγ射线照射的BALB/C小鼠为骨髓移植模型,将小鼠分为四组,A:正常对照组、B:空白对照组、C:异基因骨髓单个核细胞单纯移植组、D:异基因AGM区基质细胞和骨髓单个核细胞联合移植组,计数并比较各组小鼠骨髓移植后第4、11、18d的WBC及BMMNC数目,观察并记录比较C、D两组小鼠的一般情况和存活时间及存活率等各项GVHD指标.结果联合移植组在照射后第11、18d的白细胞及骨髓单个核细胞计数均高于单纯移植组,至第18d已趋近于正常.且联合移植组GVHD发生时间较晚,存活率显著高于单纯移植组.结论AGM区基质细胞不仅能加快造血重建,还能延缓移植后GVHD的发生,降低死亡率,提高移植成功率.
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调节性T细胞(Treg)中miRNA信号通路的研究进展
CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)在维持机体免疫平衡中起着不可或缺的作用.在目前的医学临床研究中,适量输注Treg细胞被证明是一种治疗移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease,GVHD)的有效方式.因此,如何通过适当的方法增强Treg细胞的免疫抑制功能、增殖能力及体内存活时间成为基础和临床免疫学研究学者们非常关注的一个课题.microRNAs (miRNAs)是一类能够对mRNA进行负调节从而抑制靶蛋白表达的非编码RNA,目前有数个miRNA被证明能够直接或间接影响Treg细胞功能.在此我们对这些miRNA信号通路与Treg细胞之间的关系作一综述,为将来的基础和临床研究提供新的思路.
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肝移植术后移植物抗宿主病一例治疗成功的报告
移植物抗宿主病(graft versus host disease GVHD)是移植物中的淋巴细胞(主要是T细胞)识别宿主抗原而致敏,增殖分化,直接或间接攻击受者靶细胞而导致的全身性病症.主要见于骨髓及小肠移植.肝移植术后GVHD(liver transplant associatedGVHD,LTxGVHD)发生率较低,国外报道约为1%,但病死率高.现将本院1例肝移植术后GVHD患者成功治疗报告如下.
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造血干细胞移植供受者HLA基因配型结果分析
目的 分析HLA基因配型结果 与患者成活率的关系.方法 采用准确、简便的DNA提取方法 和PCR-SSP基因分型方法 .结果 对179例临床标本进行基因水平的研究发现,HLA PCR-SSP基因分型方法 具有良好的稳定性、可靠性和特异性.配型后的15例造血干细胞移植病人,全部移植成活,现无病存活12人.结论 HLA基因分型方法 准确、特异、重复性好.经HLA基因配型后患者造血干细胞移植成活率高.
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辐射小鼠GVHD中肺部巨噬细胞分泌细胞因子变化的研究
目的 探讨辐射小鼠GVHD反应前后肺部巨噬细胞分泌细胞因子变化与意义.方法 以C57BL/6小鼠急性放射病为模型,进行异基因骨髓移植,观察移植后小鼠GVHD反应,采用支气管肺泡灌注方法获取巨噬细胞,ELISA方法测定巨噬细胞分泌IL-1β和TNFα水平.结果 小鼠异基因骨髓移植后表现典型GVHD反应,肺部巨噬细胞分泌细胞因子呈现短暂降低,继而分泌升高的变化特点.结论 异基因骨髓移植时肺泡巨噬细胞分泌细胞因子水平与GVHD反应程度呈现一致性.
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亲缘异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病所致肝损伤的组织学变化一例
2011年5月,我所收到1例亲缘异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病(GVHD)所致肝损害的肝脏组织切片,现将其病理改变情况报告如下.临床资料一、一般资料患者为男性,30岁,原发病为急性粒细胞白血病,接受ABO血型不合亲缘异基因外周血造血干细胞移植后1年2个月.供者为其胞弟,ABO血型为AB型,受者为B型.以环孢素A(CsA)预防GVHD.10余天前,受者自感厌食、恶心,食欲明显减退,随后出现浓茶样小便,皮肤瘙痒,大便转为白陶土色,但无发热,生命体征平稳,巩膜轻度黄染,肝脾肋下未及.
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自然杀伤T淋巴细胞与移植物抗宿主病的研究进展
移植物抗宿主病(GVHD)是目前导致异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)失败和受者死亡的重要因素,与移植物抗白血病效应(GVL)和受者的生活质量密切相关.GVHD是由供者移植物巾的T淋巴细胞识别宿主抗原引起的免疫反应所导致受者多器官损伤,涉及各种免疫活性细胞、细胞因子和炎症因子[1].
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他克莫司在造血干细胞移植中的应用进展
移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(HSCT)后的主要并发症之一,同时也是导致患者HSCT后死亡的主要原因.
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CYP1B1敲除对小鼠骨髓移植后生存的影响
目的:探讨CYP1B1敲除在小鼠骨髓移植中生存情况中的作用.方法:20只10周龄雄性C57BL/6J小鼠用8.25 Gy60Co全身照射后,随机分为两组(KO组和WT组),于3h内分别尾静脉注射WT小鼠骨髓和CYP1B1敲除(CYP1B1-/-)小鼠骨髓,观察两组小鼠存活情况以及移植物抗宿主病(GVHD)的情况.结果:8.25 Gy60 Co照射后,CYP1B1-/-→WT(KO)组小鼠骨髓移植后平均生存时间长于WT→WT(WT)组小鼠骨髓移植平均生存时间,GVHD评分始终低于WT组,小鼠体重增长率始终高于WT组小鼠,辐射后小鼠体重增量显著高于WT组小鼠,P＜0.05.结论:CYP1B1敲除在小鼠骨髓移植中有延长平均生存时间、增加小鼠体重、改善GVHD的效果,对骨髓移植后的小鼠恢复有一定保护作用.
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趋化因子及其受体与GVHD研究进展
趋化因子为一分子量为8～11kD的小分子蛋白质超家族,其受体为Gi/Go蛋白偶联受体,目前已发现有19个.趋化因子及其受体与GVHD的关系是目前移植免疫研究的一个新兴领域.实体器官移植后趋化因子有一时相性表达,但CXCL8(IL-8)与骨髓移植后GVHD的关系尚有争议.趋化因子及受体表达与GVHD发生的组织选择性及慢性GVHD病变的发生有关.CCL3(MIP-1α)及其受体CCR5对GVHD中自身抗体产生、受体特异性的CTL的组织选择性募集及活化等过程都具有重要作用.
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造血干细胞移植供受者HLA-C分子结构分析
目的观察造血干细胞移植(HSCT)供受者HLA-C分子结构差异,探讨免疫抑制信号系统在HSCT后GVHD中的作用.方法利用DNA测序和蛋白质三维空间结构模拟分析方法回顾性观察HSCT后发生GVHD的供受者的HLA-C分子结构差异.结果 HLA-C分子在氨基酸序列、三维空间结构、电性分布和分子表面结构上有明显差异.结论 HSCT供受者间HLA-C分子结构差异导致HLA-C分子不能被供者免疫细胞的杀伤细胞抑制性受体识别,从而促进了GVHD的发生.
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不同供受体T细胞比例对异基因造血干细胞移植后GVHD严重程度影响的实验研究
背景与目的:异基因造血干细胞移植研究近年来获重大进展,为恶性血液病的治愈提供了可能.移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是异基因造血干细胞移植后的主要并发症,死亡率超过30%.临床发现植入是否成功及GVHD的严重程度与预处理后供受体T细胞比例有关.本研究建立大鼠异基因骨髓移植模型,探讨供受体的不同T细胞比例对GVHD严重程度的影响.方法:受体SD大鼠接受大剂量全身照射(total body irradiation,TBI)加环磷酰胺(cyelophosphamide CTX)预处理,分别按1:1、2:1、4:1的移植物与受体T细胞比例回输供体Wistar大鼠骨髓细胞,观察受体生存期、临床及病理GVHD评分.结果:实验组大鼠按移植物与受体T细胞比例为1:1、2:1和4:1移植时,小鼠的存活时间分别为(16.7±1.3)天、(16.8±1.5)天和(15.0±1.7)天;临床GVHD评分分别为(2.4±0.6)分、(3.3±1.2)分和(5.3±1.4)分.移植物与受体T细胞比例为1:1、2:1移植时小鼠的存活时间、临床及病理GVHD评分与4:1时比较有显著性差异(P＜0.05).结论:移植物内T细胞和经预处理后受体残存T细胞比例为1:1、2:1时,GVHD程度较轻;4:1时,GVHD明显加重.
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人骨髓源性MSCs移植新生大鼠的实验研究
目的 研究移植人骨髓源性间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)对新生大鼠的影响.方法 采用贴壁选择法分离、培养、扩增人骨髓来源MSCs,并以BrdU标记;10日龄内清洁级SD大鼠24只,随机分为A(大剂量)组、B(小剂量)组、C(对照)组3组,分别给予腹腔注射MSCs 5×104,MSCs 1×104及磷酸盐缓冲液(PBS).观察注射后GVHD的一般表现情况,3周后处死,ELASA法检测血清TNF-α;免疫组织化学检查肝脏、脾脏、肺等脏器BrdU积分情况,HE染色观察肝脏、结肠的病理GVHD分级.结果 各组大鼠均未见腹泻,弓背,翘毛,精神萎靡及皮肤溃疡等表现.3组大鼠移植前后在体重、肝脏及结肠病理分级评分、血清TNT-α水平等方面差异均无显著性(均P＞0.05),而免疫组化显示对照组各脏器中均未见BrdU阳性染色细胞,两个注射MSCs组在肺、肝脏、脾脏等中均可见BrdU阳性染色细胞.结论 腹腔注射MSCs后肺、肝脏、脾脏等脏器均有MSCs定植,在肺部与注射的量相关;新生大鼠移植人骨髓源性间充质干细胞后未发生明显的GVHD.
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间充质干细胞对GVHD及GVL作用机制的研究进展
异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病(GVHD)仍是导致患者死亡的主要原因之一.目前用来抑制GVHD的药物主要是环孢素(CSA)、糖皮质激素等免疫抑制剂及针对免疫细胞的单克隆抗体,但对于严重的Ⅲ、Ⅳ度GVHD疗效欠佳,且在治疗GVHD的过程中也抑制了供体T淋巴细胞的移植物抗肿瘤(graft-versus-leukemia,GVL)效应,因此寻找有效治疗GVHD的同时又能保持GVL作用的途径对提高造血干细胞移植的疗效、减少移植相关并发症和病死率至关重要.近年来,随着对间充质干细胞(MSCs)的深入研究,发现MSCs和造血干细胞共移植能够明显减轻GVHD.然而,其免疫机制还未完全阐明,MSCs抑制GVHD的同时,对GVL的作用如何? 本文现对MSCs抑制GVHD及调节GVL的作用机制作一综述.
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免疫抑制剂和移植物抗宿主病的防治
移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是移植物的免疫细胞攻击受体细胞而发生的免疫炎症反应,是同种异体造血干细胞移植的主要并发症,目前主要通过免疫抑制药物进行防治.
