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TCF7L2基因rs12255372和rs7903146多态性与2型糖尿病发生研究进展
2型糖尿病（T2DM）是在基因和环境因素共同作用下导致的复杂疾病，由多个基因影响。现今研究已明确TCF7L2（转录因子7类似物2）是2型糖尿病危险易感基因之一，TCF7L2的rs12255372和rs7903146位点多态性的变异增加了2型糖尿病发病的危险，与2型糖尿病发生具有密切联系。TCF7L2的rs12255372和rs7903146多态性与2型糖尿病发生具关联性，这已在不同种族人群中多次获得验证，但也有少数研究结果与此相反。本研究总结分析了近年来国内外TCF7L2基因2位点多态性与2型糖尿病发生关系的研究进展，得出在绝大部分被研究人群中变异的TCF7L22位点与2型糖尿病发生存在易感性，这为糖尿病的预防和干预提供了一定的理论支持，为将来更好地提前预警并控制该病发生发展奠定了良好的基础。
关键词： TCF7L2 rs12255372 rs7903146 多态性 2型糖尿病 -
TCF7L2基因多态性与糖代谢障碍易感性的研究进展
严重烧创伤及大手术后患者易发生以高糖血症为表征的糖代谢障碍，又称外科糖尿病，可致感染易感性增加，严重影响预后。临床发现，即使在致伤原因相同及病情相似的患者间，这种糖代谢障碍表现程度亦相差较大，并且对降糖药物的反应上也存在明显个体差异性，目前机制不明。近年来，全基因组关联研究（GWAS）发现基因多态性与糖代谢障碍密切相关，如转录细胞因子7类似物2（TCF7L2）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等，其中TCF7L2基因多态性被证实与糖代谢障碍关联性强，而TCF7L2基因多态性与外科糖尿病发病个体化差异是否相关，鲜有报道。本文就 TCF7L2基因多态性与糖代谢障碍的关系作一综述，以期为从遗传学角度研究烧创伤后糖代谢障碍提供新的思路。
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TCF7L2基因rs7903146T/C和rs7901695T/C单核苷酸多态性与内蒙古汉族人群2型糖尿病易感性的相关性研究
目的 研究内蒙古地区汉族人群中T2DM易感性与TCF7L2基因rs7903146T/C和rs7901695T/C位点单核苷酸多态性(SNPs)是否相关. 方法 收集T2DM患者和正常体检人群的抗凝血,采用等位基因特异性PCR (AS-PCR)进行SNPs分析；运用SHEsis软件对T2DM组和正常对照(NC)组的TCF7L2基因的SNPs位点进行连锁不平衡和单倍型分析. 结果 rs7903146 T/C和rs7901695 T/C位点的基因型分布在T2DM及NC组间的分布差异无统计学意义(P＞0.05),但rs7903146T/C位点的T和C等位基因频率在两组间的分布差异有统计学意义(P＜0.05).rs7903146T/C和rs7901695 T/C位点连锁平衡(D’=0.060),rs7901695T-rs7903146T单倍型在T2DM组的频率明显高于NC组(P＜0.01,OR=1.803,95％CI:1.183～2.7487). 结论 在内蒙古地区汉族人群,rs7903146位点C→T多态性可能与T2DM关联,携带突变等位基因T可增加罹患T2DM的风险,rs7901695位点C→T多态性与T2DM易感性无明显相关性,但rs7901695T-rs7903146T单倍型与T2DM发病风险相关.
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奥氮平引起的代谢异常相关指标与TCF7L2基因表达的关联研究
目的：探讨奥氮平引起的代谢异常相关指标与TCF7L2基因表达的关系。方法将30只成年雄性小鼠采用随机数字表法分为奥氮平组、奥氮平+二甲双胍组、安慰剂组，每组10只。奥氮平组予以奥氮平4 mg·kg-1·d-1灌胃，奥氮平+二甲双胍组给予奥氮平4 mg·kg-1·d-1和二甲双胍缓释片150 mg·kg-1·d-1干预，安慰剂组采用生理盐水灌胃8周。于基线及第8周末测体重、空腹血糖、空腹胰岛素以及口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）。计算稳态模型的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR）及葡萄糖曲线下面积（area under of the curve of glucose，AUCg）。第8周末处死小鼠，测血脂4项[甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)]，取小鼠肝脏、骨骼肌、脂肪及胰腺组织测TCF7L2的表达水平。结果（1）体重和糖脂代谢指标：第8周末，奥氮平组、奥氮平+二甲双胍组和安慰剂组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg和LDL组间差异有统计学意义（F=3.717~29.724,均P<0.05）；奥氮平组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR和LDL均显著高于安慰剂组（t=-2.639、-7.164、-6.238、-2.234，均P<0.05），奥氮平组AUCg与安慰剂组相比差异无统计学意义；奥氮平+二甲双胍组小鼠体重、空腹胰岛素、HOMA-IR、AUCg及LDL均显著低于奥氮平组（t=2.948、6.051、5.520、3.874、2.471，均P<0.05）；第8周末，奥氮平+二甲双胍组除AUCg（t=-2.587，P=0.015）显著低于安慰剂组外，其余上述指标2组间差异均无统计学意义。3组小鼠空腹血糖差异均无统计学意义(F=0.370，P=0.694)。（2）TCF7L2蛋白表达：服药8周后，3组小鼠肝脏、骨骼肌及脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平差异均有统计学意义（F=20.842、13.345、20.149，均P<0.01），其中奥氮平组（0.50±0.08、0.46±0.09、0.45±0.14）小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达显著高于安慰剂组（0.32±0.07、0.30±0.10、0.26±0.09；t=-5.154、-3.946、-3.874，均P<0.01），而奥氮平+二甲双胍组（0.30±0.07、0.26±0.08、0.14±0.09）小鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织的TCF7L2蛋白表达水平显著低于奥氮平组（t=5.945、0.915、2.418，均P<0.01），奥氮平+二甲双胍组脂肪组织TCF7L2蛋白表达显著低于安慰剂组（t=6.292，P=0.023），2组间肝脏和骨骼肌组织TCF7L2蛋白表达差异无统计学意义；3组间胰腺组织TCF7L2的mRNA和蛋白表达水平差异均无统计学意义（F=0.346、0.102，均P>0.05）。（3）服药前后体重、空腹胰岛素、HOMA-IR及AUCg的改变与肝脏组织(r=0.457，0.592，0.636，0.460)，骨骼肌组织（r=0.459,0.499,0.503,0.399）和脂肪组织(r=0.377,0.639,0.584,0.364)的TCF7L2蛋白表达水平均呈正相关（均P<0.01或P<0.05）。服药前后HOMA-IR的变化对肝脏和骨骼肌组织中TCF7L2蛋白表达影响大（决定系数分别为R2=0.405、0.253），空腹胰岛素改变对脂肪组织中TCF7L2蛋白表达影响大(R2=0.408)。结论奥氮平引起的体重增加、胰岛素抵抗及糖耐量异常可能与肝脏、骨骼肌和脂肪组织中TCF7L2蛋白表达水平改变有关。
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TCF7L2、AKT2、FOXO1基因多态性与2型糖尿病的相关性研究
目的:探讨天津地区汉族人群TCF7L2、AKT2、FOXO1基因多态性与2型糖尿病(T2DM)发生的关系.方法:选取352例T2DM患者(T2DM组)及176例健康体检者(对照组),提取基因组DNA,PCR扩增目的片段后,应用变性高效液相色谱技术检测3种基因的基因型频率,并选取不同峰型进行DNA测序.分析不同基因型频率的组间差异,并对联合基因型进行分析,Logistic回归分析影响T2DM发病的相关因素.结果:2组TCF7L2基因rs12255372、FOXOl基因rs2701891基因型及等位基因频率差异有统计学意义,2组AKT2基因rs11669332基因型及等位基因频率差异无统计学意义.TCF7L2 T+/FOXO1 T+、TCF7L2 G+/FOXO1 C+与TCF7L2 G+/FOXO1 T+在2组间的分布差异有统计学意义.Logistic回归分析结果示糖化血红蛋白及尿素氮升高、TCF7L2 T+/FOXO1C+为T2DM的危险因素,高密度脂蛋白胆固醇水平升高为保护因素.结论:携带TCF7L2基因rs12255372位点G/T基因型与FOXOl基因rs2701891位点C/C、C/T基因型者发生T2DM的危险性增大,可能与天津地区汉族人群T2DM的发病有关,且两基因间存在一定协同作用.
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IDE基因和TCF7L2基因多态性与妊娠期糖尿病的相关性研究
目的 探讨TCF7L2基因rs10885410、rs7100927位点和IDE基因rs10882066、rs11187007、rs7078413位点单核苷酸多态性(SNP)与妊娠期糖尿病(GDM)遗传易感性的关系.方法 选取2011年9月至2013年8月在中国医科大学附属盛京医院住院分娩的GDM孕妇178例为病例组,同期121例葡萄糖耐量正常的妊娠妇女作为对照组.提取受试者全基因组DNA,对TCF7L2基因rs10885410、rs7100927位点和IDE基因rs10882066、rs11187007、rs7078413位点进行基因分型,并进行相关分析.结果 TCF7L2基因rs10885410、rs7100927位点各基因型和等位基因频率分布,两组间差异无统计学意义(P＞0.05).IDE基因的rs11187007位点,病例组AA、AG、GG 3种基因型频率分别为4.49％、56.18％、39.33％,对照组分别为10.74％、38.84％、50.42％,两组比较,P＜0.05.AG基因型GDM的发病风险与AA基因型相比,OR值为3.457(95％CI 1.342 ～ 8.909,P=0.010),经Logistic回归校正混杂因素后,OR值为3.403(95％CI 1.072～10.803,P=0.038).结论 IDE基因的rs11187007位点多态性可能与GDM遗传易感性有关;AG基因型可能是其发生的危险性因素.
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2型糖尿病患者TCF7L2基因rs11196218、rs290487位点多态性与代谢综合征的相关性
目的 探讨2型糖尿病患者中TCF7L2基因rs11196218、rs290487位点多态性与代谢综合征的相关性.方法 选择2型糖尿病患者680例,按国际糖尿病联盟(IDF)诊断标准分为代谢综合征(MS)组和非代谢综合征(对照)组.提取受试者外周血DNA,PCR特异性扩增TCF7L2基因片段,通过连接酶反应,测定该基因rs11196218、rs290487位点的多态性；采用SPSS 13.0软件进行统计分析.结果 各群体符合Hardy-Weinberg遗传平衡,具有人群代表性；MS组TCF7L2基因rs11196218位点基因型频率GG为55.6％(233/419)、AG为35.8％(150/419)、AA为8.6％(36/419),等位基因频率G为73.5％(616/838)、A为26.5％(222/838)；rs290487位点基因型频率GG为14.8％(62/418)、AG为42.3％(177/418)、AA为42.9％(179/418),等位基因频率G为36.0％(301/836)、A为64.0％(535/836).对照组TCF7L2基因rs11196218位点基因型频率GG为54.8％(126/230)、AG为39.1％(90/230)、AA为6.1％(14/230),等位基因频率G为74.3％(342/460)、A为25.7％(118/460);rs290487位点基因型频率GG为15.0％(34/226)、AG为48.2％(109/226)、AA为36.8％(83/226),等位基因频率G为39.1％(177/452)、A为60.9％(275/452).两组TCF7L2基因rs11196218、rs290487位点的基因型和等位基因频率比较,差异无统计学意义(P均＞ 0.05).结论 2型糖尿病患者中TCF7L2基因rs11196218、rs290487位点多态性与代谢综合征未见明显相关性.
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TCF7L2基因多态性与中国人群2型糖尿病发病风险的关联研究
目的:探讨TCF7L2基因微卫星多态性与中国人群2型糖尿病(2-DM)发病风险的关系.方法:应用ABI3700测序仪对921例2-DM患者和1 107名正常人的微卫星(DG10S478)进行测序分型,并进行与2-DM的关联分析.结果:在本研究人群中共发现微卫星(DG10S478)的6种等位基因,分别是-8、-4、0、4、8和12.主要等位基因0在本研究人群中的平均频率为95.63%,非零等位基因X在正常组和2-DM组中的频率分别是3.61%和4.83%,其相对危险度为1.35(95%的可信区间为1.00～1.84,P=0.053).X/0基因型在2-DM组中的分布频率较正常对照组显著升高(9.55%比7.23%,P=0.058),该基因型的相对危险度为1.34(95%的可信区间为0.98～1.84,P=0.069).此外,胰岛功能相关指数IGI在携带风险等位基因X人群和非携带人群中有显著差异(1.22±0.31比1.41±0.25,P=0.042).结论:TCF7L2基因微卫星D10S478的多态性可能与中国人群2-DM发病相关,但考虑到该风险等位基因在中国人群中属低频分布,故其在中国人群2-DM的发病过程中可能不起显著作用.
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一种新的2型糖尿病易感基因:TCF7L2
20世纪90年代,采用定位克隆策略发现了一些符合孟德尔遗传模式的糖尿病:如MODY(年轻人中的成人发病型糖尿病).但2型糖尿病属于复杂的多基因遗传病,基因突变、环境因素、个体易感性这三者共同作用终导致了疾病的发生,其中单个基因的突变只对疾病的发生起很小的作用.
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转录因子7类似物2在胃癌中的表达及其与铂类药物耐药性的关系
目的 研究转录因子7类似物2(TCF7L2)基因在胃癌中的表达情况及其与胃癌化疗耐药的关系.方法 采用qRT-PCR方法检测15例胃癌及其癌旁组织中TCF7L2的mRNA量,western blot实验检测胃癌细胞株SGC-7901、HSC44、44AS3、N87、MKN45、MGC803与永生化正常胃黏膜上皮细胞GES-1中TCF7L2蛋白表达量.通过基因稳定转染技术构建高表达TCF7L2的SGC-7901/TCF7L2细胞株和SGC-7901/CON(对照组)细胞株,用细胞计数法分别检测两者对顺铂和卡铂的耐药情况.结果 TCF7L2在胃癌组织中的表达显著高于癌旁正常组织,在胃癌细胞株中的表达水平也明显高于对照细胞GES-1.高表达TCF7L2的SGC-7901/TCF7L2细胞株对顺铂与卡铂的耐受性明显强于对照细胞株.结论 TCF7L2基因表达与胃癌的发生发展有正相关关系;TCF7L2高表达可能是胃癌对铂类药物化疗耐受的原因之一.
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人胃癌SGC-7901/TCF7 L2细胞株的建立及其生物学特性观察
目的：建立人胃癌 SGC-7901/TCF7L2细胞株,观察其生物学特性。方法使用质粒稳定转染技术,获得高表达TCF7L2蛋白的胃癌细胞株 SGC-7901/TCF7L2及其空转对照组SGC-7901细胞株( SGC-7901/CON)。采用qRT-PCR和Western blot 法分别检测 SGC-7901/TCF7L2和 SGC-7901/CON两细胞株中的TCF7L2 mRNA和蛋白表达水平；光学显微镜下观察并比较两种细胞株的细胞形态；划痕实验比较两者的迁移能力；用细胞计数法分别检测两者对顺铂和卡铂的耐药情况；裸鼠体内荷瘤实验比较两者在体内成瘤的能力。结果经稳定转染技术成功建立稳定的SGC-7901/TCF7L2细胞株,其TCF7L2的mRNA和蛋白表达量均较SGC-7901/CON细胞株明显升高；光镜下SGC-7901/TCF7L2细胞形态较对照细胞形态多样,伪足增多,体积增大,胞质内颗粒物质增多；迁移能力和对铂类的耐受性较对照细胞明显增强；SGC-7901/TCF7L2细胞在小鼠体内的成瘤能力也明显增强。结论 TCF7L2可以增强人胃癌细胞株SGC-7901的恶性生物学特性,SGC-7901/TCF7L2细胞株的建立为胃癌发生发展机制研究及其靶向药物开发提供基础。
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TCF7L2基因多态性与2型糖尿病及发病风险的关系研究
目的 探讨湖北恩施地区汉族人群TCF7L2基因多态性与2型糖尿病及发病风险的关系.方法 采用PCR-RFLP法对湖北恩施地区258名新诊断2型糖尿病患者及239名健康对照者进行基因多态性检测,并进一步分析2型糖尿病及发病危险和TCF7L2基因多态性的关系.结果 ①2型糖尿病组的腰围、体重指数、空腹血糖、HbA1c和甘油三酯明显高于正常对照组.②2型糖尿病组和对照组相比TCF7L2的TT基因型分布频率显著升高,且在人群中,携带TT基因型的患病风险是CC基因型的2.14倍.③Logistic多元回归分析显示,HbA1c、BMI、TCF7L2基因多态性和TG与2型糖尿病的发生相关明显.进一步对2型糖尿病不同基因型的HbA1c、BMI和TG水平进行分析,发现在3个基因型之间这些因素存在差异.结论 在湖北恩施地区汉族人群中,TCF7L2基因多态性和2型糖尿病发生风险相关.
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TCF7L2基因多态性与2型糖尿病相关性研究
目的 探讨TCF7L2基因多态性与2型糖尿病相关性的研究.方法 将我院2017年1月-2018年3月收治的186例2型糖尿病患者作为研究对象,并选择同期我院120例健康体检者作为对照组,采集和提取患者外周静脉血DNA.对两组患者进行测序分型,然后根据稳态模型评估患者胰岛素β细胞及胰岛素抵抗情况等,并对2型糖尿病影响因素进行分析研究.结果 2型糖尿病患者FPG、TG、TC、LDL、Lg HOMA-IR、腰围、收缩压显著高于对照组(P<0.05),其HDL、IgBMI、LgHBCI水平低于对照组(P<0.05);发现6种等位基因、7种基因型,DGl0S478的非132等位基因在2型糖尿病组明显高于对照组,分别为5.5％和2.4％;其相对危险度为1.954;X/0基因型在2型糖尿病为9.7％,高于对照组,基因型相对危险度为1.846;等位基因x的人群特异危险度为1.748％;零等位基因LDL水平低于非零等位基因,而其Lg HBCI高于非零等位基因(P<0.05).结论 TCF7L2基因微卫星DGl0S478可能与2型糖尿病发病相关,可能是通过降低胰岛素β细胞.
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慢病毒介导TCF7L2基因RNAi对胰岛βTC6细胞GPR40表达的影响
目的 研究慢病毒介导RNA干扰(RNAi)致TCF7L2基因沉默对胰岛β细胞GPR40表达的影响.方法 构建小鼠TCF7L2基因RNAi慢病毒载体,感染小鼠胰岛βTC6细胞株,进行Real time-PCR及Western blot鉴定干扰效率;检测对照组与干扰组葡萄糖刺激后胰岛素分泌(GSIS)情况;Real time-PCR及Western blot检测TCF7L2稳定下调的小鼠胰岛βTC6细胞中GPR40 mRNA以及蛋白水平.结果 成功构建小鼠TCF7L2基因RNAi慢病毒载体,Real time-PCR及Western blot证实小鼠胰岛βTC6细胞中TCF7L2 mRNA以及蛋白水平显著下调,TCF7L2的mRNA表达量较空白组与对照组分别下降72%以及78%(P<0.05);干扰组中葡萄糖刺激的胰岛素分泌较对照组下降29.4%(P<0.05);TCF7L2基因稳定下调后,Real time-PCR及Western blot发现小鼠胰岛βTC6细胞中GPR40 mRNA以及蛋白水平明显下调,GPR40的mRNA表达量较空白组与对照组分别下降78%以及88%(P<0.05).结论 慢病毒介导的TCF7L2基因RNAi能实现TCF7L2基因的沉默,从而使GPR40表达下调.
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福建汉族人群TCF7L2基因多态性及基因-环境交互作用与2型糖尿病关联性
目的 探索福建汉族人群TCF7L2基因多态性以及基因-环境交互作用与2型糖尿病(T2DM)的关联性.方法 采用1∶1匹配病例对照研究方法,选取福建省5个国家疾病监测点社区人群中2型糖尿病患者298例和对照者298例,进行问卷调查、体格测量和实验室检测.采用MALDI-TOF-MS技术检测TCF7L2基因的10个SNPs位点(rs11196205、rs12255372、rs4506565、rs7901695、rs7903146、rs7895340、rs11196218、rs12775879、rs290481、rs6585205)的基因型,采用SHEsis在线软件分析基因型分布频率和单体型,应用广义多因子降维法(GMDR)分析基因-环境交互作用,非条件logistic回归模型进行基因-环境交互作用危险性分析,Andersson Excel表计算相加交互作用指标:相对超额危险度比(RERI)、归因比(AP)和交互作用指数(S).结果 TCF7L2基因10个SNP位点在病例组与对照组之间差异无统计学意义;向心性肥胖为T2DM的主效应影响因素;HOMA-β在病例组rs290481位点的三种基因型中的差异有统计学意义(P＜0.05).结论 向心性肥胖对T2DM起主要影响作用;TCF7L2基因rs290481多态性可能影响胰岛β细胞胰岛素分泌功能.
